Développement de conjugués anticorps-médicament

Form. Développement d’ADC

ProteoGenix combine les meilleurs experts en conjugués anticorps-médicament (antibody-drug conjugate, ADC) et une longue expérience de la conception d’anticorps pour vous offrir des services de développement d’ADC de pointe. Mettez donc toutes les chances de votre côté pour réussir votre projet en choisissant le prestataire de services avec la meilleure réputation du marché pour la production d’anticorps thérapeutiques.

Pourquoi choisir ProteoGenix pour
le développement de votre conjugué anticorps-médicament ?

Un expert en conjugués anticorps-médicament

Faites confiance en nos plus de 20 ans d’expérience en développement de conjugués anticorps-médicament (ADC) avec 2 ADC en phases cliniques.

Des paramètres de développabilité optimisés

Bénéficiez de nos solutions intégrées de la génération de l’anticorps à l’établissement d’une lignée stable pour obtenir un ADC avec des paramètres de développabilité optimisés.

Libres de droits

Nos solutions de développement de conjugués anticorps-médicament sont libres de droits. Vous détenez l’entière propriété des anticorps développés

Certification ISO 9001

Nos services sont certifiés ISO 9001:2015. Cela traduit notre engagement à proposer des services de production d’anticorps de la plus haute qualité à tous les niveaux.

Un ensemble complet de caractérisations

Nous fournissons des conjugués anticorps-médicament entièrement caractérisés, avec le DAR, la distribution du DAR, le site de couplage du médicament, le pourcentage de médicament libre et toutes les mesures standard de contrôle de la qualité des anticorps.

Des chargés d’affaires titulaires d’un doctorat

Le développement de conjugués anticorps-médicament nécessitant des compétences et des connaissances scientifiques pointues, les chargés d’affaires que nous mettons à votre service pour vous conseiller tout au long de votre projet sont tous titulaires d’un doctorat.

Diagramme du développement de conjugués anticorps-médicament (ADC) de ProteoGenix

Ingénierie d’anticorps
  • Production d’anticorps avec affinité optimisée
  • Création d’un site de conjugaison spécifique par mutagenèse dirigée

 

Approvisionnement en coupleur et médicament
  • Commercial
  • Fournis par le client
  • Synthèse à façon
Conjugaison de l’anticorps
  • Conjugaison de l’anticorps avec la chimie de couplage définie lors de la conception du projet.
  • Purification
Caractérisation du conjugué anticorps-médicament
  • DAR : chromatographie d’interaction hydrophobe (HIC)
  • Distribution du DAR : chromatographie d’interaction hydrophobe (HIC)
  • Site de conjugaison de la charge de médicament : RP-HPLC
  • % de médicament libre : RP-HPLC
  • % d’agrégation : SEC-HPLC
  • Détection/élimination des endotoxines
  • Analyse de l’activité liante : ELISA, détermination du KD de l’anticorps
  • Stabilité : analyse calorimétrique différentielle
  • Autres analyses QC disponibles sur demande
Produit fini de conjugués anticorps-médicament

En plus de ce processus, ProteoGenix peut réaliser une étude préliminaire afin de sélectionner des paramètres optimisés tels que :

  •  L’anticorps/le coupleur/ la nature de la charge
  •  Le DAR
  •  Le site de charge
  •  Des paramètres supplémentaires

Vous devez développer un conjugué anticorps-médicament (ADC) et souhaitez discuter de votre projet avec nos spécialistes ? N’hésitez pas à nous contacter.

Quels sont les facteurs importants à prendre en compte
pour le développement d’un conjugué anticorps-médicament ?

Les conjugués anticorps-médicament (ADC) permettent le ciblage spécifique de molécules extrêmement toxiques impossibles à administrer en monothérapie. Même si le concept est relativement simple et particulièrement attractif pour le développement d’anticorps thérapeutiques , la réussite du développement d’un ADC et ses chances d’atteindre les phases cliniques requièrent une maîtrise rigoureuse d’un certain nombre de facteurs :

AFFINITÉ DE L’ANTICORPS

Une fois qu’une cible hautement spécifique a été sélectionnée, il faut produire un anticorps humanisé avec une affinité optimale. On pourrait penser que plus l’affinité est forte, meilleur est l’ADC, or c’est rarement le cas. Par exemple, des anticorps avec une forte affinité peuvent avoir un effet positif sur le taux d’internalisation mais aussi une pénétration limitée au sein de la tumeur à cause du phénomène de « binding site barrier effect ». L’affinité optimale d’un anticorps doit donc être déterminée en fonction de l’application thérapeutique envisagée.

STABILITÉ DU COUPLEUR

Le coupleur est un composant crucial d’un ADC étant donné qu’il sert à lier covalemment l’anticorps et la charge. Les propriétés d’un bon coupleur comprennent :

  • La stabilité dans la circulation sanguine pour éviter la libération de la charge et les effets secondaires,
  • La libération spécifique et rapide de la charge dans les cellules cibles.

RAPPORT MÉDICAMENT-ANTICORPS (drug-antibody ratio, DAR)

Le rapport médicament-anticorps est d’une importance critique pour le développement d’un ADC, car des variations de la charge de médicament peuvent induire des modifications de la toxicité et/ou de l’indice thérapeutique de l’ADC. D’après certaines études, un DAR de 4 est considéré comme un rapport optimal pour les activités anticancéreuses. Un DAR supérieur peut être préférable dans le cas d’antigènes tumoraux faiblement exprimés ou de cinétiques d’internalisation lentes mais tend à favoriser l’agrégation et la clairance. Dans tous les cas, plusieurs DAR doivent être testés afin de déterminer le rapport permettant d’obtenir l’efficacité thérapeutique optimale.

DISTRIBUTION DU DAR

Une distribution large du DAR a un impact négatif sur la toxicité et l’efficacité thérapeutique. Une distribution étroite du DAR permet de mieux contrôler la charge de médicament administrée au patient.

AGRÉGATION

Comme pour tous les anticorps, l’agrégation peut affecter l’immunogénicité et l’efficacité thérapeutique d’un ADC. Les ADC avec un DAR élevé sont plus sujets à l’agrégation à cause de la nature hydrophobe de la charge de médicament.

% DE MÉDICAMENT LIBRE

Les charges des ADC sont généralement des molécules extrêmement toxiques impossibles à utiliser en monothérapie. Le pourcentage de médicament libre doit donc être aussi faible que possible afin d’assurer l’innocuité du produit.

Stratégies de conjugaison pour le développement de conjugués anticorps-médicament

Le choix de la stratégie de conjugaison est un facteur essentiel du développement d’un immunoconjugué. En effet, la stratégie adoptée a une incidence directe sur la stœchiométrie de la conjugaison, c’est-à-dire le rapport médicament-anticorps (DAR), et sur la distribution de ce ratio (DAR distribution). Plusieurs méthodes de couplage sont actuellement disponibles pour la production d’immunoconjugués :

CONJUGAISON CHIMIQUE

Le couplage chimique est la stratégie de conjugaison la plus utilisée pour le développement de conjugués anticorps-médicament. À ce jour, tous les immunoconjugués autorisés par la FDA sont basés sur cette technologie. La conjugaison chimique peut être réalisée sur des résidus natifs de l’anticorps ou peut être dirigée par l’introduction de sites par génie génétique.

L’utilisation d’acides aminés naturels pour la conjugaison constitue une solution attractive car elle ne requiert aucune ingénierie de l’anticorps. La conjugaison se fait sur les résidus lysine et cystéine comportant respectivement des groupements amine primaire et thiol réactifs accessibles au solvant. Le couplage sur les résidus cystéine permet un meilleur contrôle du rapport anticorps-médicament et de sa distribution en raison du faible nombre de cystéines dans la structure de l’anticorps.

L’introduction par génie génétique de sites spécifiques dans la structure de l’anticorps, tels que des résidus cystéine, permet d’améliorer encore davantage la précision du couplage.

COUPLAGE ENZYMATIQUE

Le couplage sur des sites spécifiques peut également être réalisé par conjugaison enzymatique sur des anticorps natifs ou modifiés. Des enzymes telles que la sortase A ou la transglutaminase peuvent être utilisées pour modifier l’anticorps sur des sites spécifiques.

Des exemples de modification par la galactosyltransferase du N-glycane conservé du fragment Fc ont également été publiés.