Entwicklung von antikörper-wirkstoff-konjugaten

Form. ADC Entwicklung

ProteoGenix vereint renommierte Experten für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und langjährige Erfahrung in der Antikörperentwicklung, um ADC-Entwicklungsservices zu bieten, die ihresgleichen suchen. Gehen Sie auf Nummer sicher und arbeiten Sie mit dem Dienstleister zusammen, der mehr zugelassene therapeutische Antikörper bis zur Marktreife gebracht hat als andere Anbieter.

Warum ist ProteoGenix der richtige Partner für die
Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten?

Experte für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Vertrauen Sie auf unsere über 20-jährige Erfahrung in der Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) und zwei ADC in der klinischen Prüfung.

Optimierte Entwicklungseigenschaften

Profitieren Sie von unseren integrierten Lösungen von der Antikörpergenerierung bis zur Entwicklung einer stabilen Zelllinie, um ein ADC mit optimierten Entwicklungseigenschaften zu erhalten.

IP-frei

Unsere Entwicklungslösungen für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sind IP-frei. Die entwickelten Antikörper bleiben vollständig in Ihrem Eigentum.

ISO-9001-Zertifizierung

Unsere Dienstleistungen sind nach ISO 9001:2015 zertifiziert. Dies unterstreicht, dass wir bei der Antikörperherstellung in allen Aspekten nach den höchsten Qualitätsstandards arbeiten.

Vollständige Charakterisierung

Unsere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sind vollständig charakterisiert: DAR, DAR-Verteilung, Wirkstoffposition, % freier Wirkstoff sowie klassische Antikörper-QK-Messung.

Promovierte Account Manager

Da die Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten weitreichende wissenschaftliche Fähigkeiten und Kenntnisse erfordert, stellen wir Ihnen promovierte Account Manager zur Seite, die Sie während des gesamten Projekts betreuen.

Ablaufdiagramm der Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) bei ProteoGenix

Antikörper-Engineering
  • Antikörperherstellung mit optimierter Affinität
  • Bindungsstellen-Mutagenese für bindungsstellenspezifische Konjugation
Linker- und Wirkstoff-Beschaffung
  • Standardprodukte
  • Bereitstellung durch Kunde
  • Kundenspezifische Synthese
Antikörperkonjugation
  • Antikörperkonjugation mit der Kopplungschemie, die in der frühen Phase definiert wurde
  • Aufreinigung
Charakterisierung des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats
  • DAR: HIC
  • DAR-Verteilung: HIC
  • Payload-Konjugationsstelle: RP-HPLC
  • % freier Wirkstoff: RP-HPLC
  • % Aggregation: SEC-HPLC
  • Endotoxinbestimmung/-entfernung
  • Bindungsanalyse: ELISA, Antikörper-KD-Bestimmung
  • Stabilität: dynamische Differenzkalorimetrie (DSC)
  • Weitere QK-Analysen auf Anfrage möglich
Endprodukt Antikörper-Wirkstoff-Konjugat

Zusätzlich kann ProteoGenix eine Vorstudie zur Selektion optimierter Parameter durchführen, beispielsweise:

  • Art von Antikörper/Linker/Payload
  •  DAR
  •  Payload-Position
  •  Weitere Parameter

Sie müssen ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) entwickeln und möchten mit unseren promovierten Account Managern über Ihr Projekt sprechen? Nehmen Sie Kontakt zu uns auf!

Welche maßgeblichen Faktoren sind bei der
Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten zu berücksichtigen?

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) ermöglichen die gezielte Einschleusung von hochwirksamen Wirkstoffen, die nicht als Monotherapie verabreicht werden können. Auch wenn das Konzept einfach und besonders attraktiv für die Entwicklung von therapeutischen Antikörpern ist, hängt der Erfolg einer ADC-Entwicklung von der genauen Steuerung verschiedener Faktoren ab. Im Folgenden geben wir Ihnen einen Überblick über einige der maßgeblichen Faktoren, die zu berücksichtigen sind, damit die Chancen Ihres Projekts steigen, die klinische Phase zu erreichen:

ANTIKÖRPERAFFINITÄT

Nach der Bestimmung eines hochspezifischen Targets sollte ein humanisierter Antikörper mit optimaler Affinität hergestellt werden. Man könnte meinen, dass das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat umso besser ist, je höher die Affinität des Antikörpers ist, doch dies trifft selten zu. So können hochaffine Antikörper beispielsweise zwar die Internalisierungsrate positiv beeinflussen, aufgrund eines Site-Barrier-Effekts jedoch das Eindringen in solide Tumoren erschweren.

LINKER-STABILITÄT

Der Linker ist ein entscheidender Bestandteil eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats, da er den Antikörper und die Payload kovalent aneinander bindet. Ein guter Linker hat unter anderem folgende Eigenschaften:

  • Stabilität in der Blutbahn, um die verfrühte Freisetzung der Payload und Nebenwirkungen zu verhindern
  • Spezifische und schnelle Abgabe der Payload in die Zielzellen

DRUG-ANTIBODY RATIO (DAR)

Das DAR (drug-antibody ratio, Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis) ist bei der Entwicklung eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats von kritischer Bedeutung, da Unterschiede in der Wirkstoffbeladung die Toxizität oder den therapeutischen Index verändern können. Einigen Untersuchungen zufolge gilt ein DAR von 4 als optimal für eine antitumorale Wirkung. Ein höheres DAR wird bei schwach exprimierten Tumorantigenen oder langsamer Internalisierungskinetik in Betracht gezogen, geht jedoch mit einer höheren Aggregations- und Clearance-Neigung einher. In jedem Fall sollten mehrere DAR getestet werden, um die optimale therapeutische Wirksamkeit zu finden.

DAR-VERTEILUNG

Eine breite DAR-Verteilung wirkt sich negativ auf die Toxizität und die therapeutische Wirksamkeit aus. Eine enge DAR-Verteilung gestattet eine bessere Kontrolle der Payload-Beladung.

AGGREGATION

Wie bei allen Antikörpern kann Aggregation auch bei einem ADC die Immunogenität und die therapeutische Wirksamkeit beeinträchtigen. ADC mit hohen DAR-Werten neigen aufgrund der hydrophoben Eigenschaften der Payload stärker zur Aggregation.

ANTEIL FREIER WIRKSTOFF

ADC-Payloads sind hochwirksam und könnten nicht als Monotherapie verabreicht werden. Um die Sicherheit des Arzneimittels sicherzustellen, sollte der prozentuale Anteil des freien Wirkstoffs so niedrig wie möglich sein.

Konjugationsstrategien bei der Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten

Die Konjugationsstrategie bleibt die zentrale Frage bei der Entwicklung eines ADC, da sie direkten Einfluss auf das Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis (DAR) und die DAR-Verteilung hat. Die folgenden Kopplungsmethoden werden derzeit zur Herstellung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten genutzt.

CHEMISCHE KONJUGATION

Die chemische Konjugation ist die am häufigsten angewendete Konjugationsstrategie in der Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten. Alle bisher von der FDA zugelassenen Antikörper-Wirkstoff-Konjugate beruhen auf diesem Verfahren.Die chemische Konjugation kann an nativen Resten erfolgen oder durch Einschleusung von gentechnisch modifizierten Bindungsstellen gesteuert werden.

Die Nutzung natürlicher Aminosäuren zur Konjugation ist eine attraktive Lösung, da sie keinerlei Antikörper-Engineering erfordert. Die Konjugation erfolgt über durch Lösemittel aufschließbare Lysin- oder Cysteinreste, die reaktive primäre Amine bzw. Thiole enthalten. DAR und DAR-Verteilung lassen sich bei der Cysteinkopplung besser steuern, da die Zahl der aufschließbaren Cysteinreste in der Antikörperstruktur geringer ist.

Die bindungsstellenspezifische Konjugation stellt eine Alternative dar, die sogar noch besser steuerbar ist. Bei diesem Konjugationsverfahren kann Gentechnik eingesetzt werden, um freie Cysteinreste in die Antikörperstruktur einzubringen.

ENZYMATISCHE KOPPLUNG

Eine bindungsstellenspezifische Kopplung kann auch mittels enzymatischer Konjugation an nativen oder gentechnischen Antikörpern erreicht werden. Sortase A und Transglutaminase sind Beispiele für Enzyme, die in der Lage sind, den Antikörper in für die Bindungsstelle spezifischer Weise zu modifizieren.

In der Literatur gibt es auch Beispiele für die Modifikation des konservierten N-Glykans aus der Fc-Region unter Einsatz von Galactosyltransferase.