Sviluppo di coniugati farmaco-anticorpo

I coniugati farmaco-anticorpi (ADC) consentono di bersagliare in modo specifico farmaci ad alta potenza che non potrebbero essere somministrati come monoterapia. Il concetto è semplice e particolarmente attraente per di anticorpi terapeutici ad alta affinità ma il successo dello sviluppo di un ADC dipende dal controllo accurato di diversi fattori. Di seguito riepiloghiamo alcuni dei fattori chiave da considerare per migliorare la probabilità di raggiungere le fasi cliniche:

Dopo aver scelto un target molto specifico, è necessario produrre un anticorpo umanizzato con affinità ottimale. Si può pensare che ad una maggiore affinità corrisponda un migliore coniugato farmaco-anticorpo. Tuttavia, ciò accade solo raramente. Ad esempio, anticorpi ad alta affinità possono avere un effetto positivo sulla velocità di internalizzazione ma una penetrazione limitata dei tumori solidi a causa dell’effetto sito-barriera. L’affinità ottimale dell’anticorpo deve essere quindi stabilita in base all’applicazione terapeutica.

Il linker è un componente fondamentale di un coniugato farmaco-anticorpo perché si lega in modo covalente all’anticorpo e al payload. Le proprietà di un buon linker includono:

• Stabilità nella circolazione sanguigna per evitare il rilascio del payload ed effetti collaterali
• Rilascio specifico e rapido del payload nelle cellule target

Il rapporto farmaco-anticorpo è di fondamentale importanza nello sviluppo di coniugati farmaco-anticorpo, perché eventuali differenze nel caricamento del farmaco possono indurre variazioni di tossicità e/o indice terapeutico. Secondo alcuni studi, un DAR pari a 4 è ottimale per azioni anti-cancro. DAR più alti sono da considerare in caso di antigeni tumorali a bassa espressione o bassa cinetica di internalizzazione ma evidenziano una maggiore propensione all’aggregazione e alla clearance. In ogni caso, è necessario testare più DAR per trovare l’efficacia terapeutica ottimale.

Come per tutti gli anticorpi, l’aggregazione può influire sull’immunogenicità e l’efficacia terapeutica dell’ADC. Gli ADC con DAR elevati sono più soggetti ad aggregazione, a causa della natura idrofobica dei payload.

Come per tutti gli anticorpi, l’aggregazione può influire sull’immunogenicità e l’efficacia terapeutica dell’ADC. Gli ADC con DAR elevati sono più soggetti ad aggregazione, a causa della natura idrofobica dei payload.

I payload degli ADC sono ad alta potenza e non potrebbero essere somministrati come monoterapie. Per garantire la sicurezza, la percentuale di farmaco libero deve essere più bassa possibile.