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View ProductsReporte de caso
Desde la década de 1980, la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento contra el cáncer al aprovechar el poder del sistema inmunológico para atacar y destruir células tumorales. La primera generación de inmunoterapias fueron las citocinas, seguida por los anticuerpos monoclonales dirigidos a células cancerosas, lo que abrió el camino para las células CAR-T.
Si bien el desarrollo de anticuerpos monoclonales humanizados que provocan una respuesta inmune citotóxica al unirse a células cancerosas fue una gran innovación, existía un problema. Los anticuerpos monoclonales que destruyen el cáncer, como Rituximab, atacan a todas las células B, incluidas las sanas.
Resolver este problema impulsó una nueva innovación en inmunoterapia. Una que puede ayudar a las células inmunes a buscar y destruir células cancerosas con precisión quirúrgica: los anticuerpos tipo TCR. Estos anticuerpos monoclonales imitan los receptores de células T (TCRs) uniéndose a los complejos peptido-HLA (pHLA) específicos del tumor en la superficie de células tumorales.
Sin embargo, desarrollar anticuerpos tipo TCR no es trivial. Esta tarea requiere una especificidad excepcional debido a la baja densidad de pHLA y la complejidad estructural del antígeno. Le compartimos lo que se necesita para construir un anticuerpo tipo TCR exitoso, según los conocimientos adquiridos en una colaboración reciente con nuestro cliente.
El reto: Dirigiendo complejos péptido-MHC
Los complejos peptido-HLA son fundamentales en la inmunoterapia del cáncer, ya que representan un objetivo accesible por anticuerpos exclusivo de las células tumorales. Sin embargo, desarrollar anticuerpos para objetivos pMHC es todo un desafío. Su pequeña región de interés requiere alta especificidad para evitar efectos fuera del objetivo, mientras que la baja densidad antigénica en las células cancerosas exige detección sensible. Las soluciones estándar de anticuerpos suelen ser insuficientes, careciendo de la precisión necesaria para aplicaciones terapéuticas.
Un cliente se acercó a ProteoGenix para desarrollar anticuerpos tipo TCR dirigidos a un nuevo complejo pHLA para el desarrollo de una terapia CAR-T humana. No obstante, en sistemas inmunes vírgenes, los pHLA como autoantígenos inducen respuestas inmunes débiles. Además, el pequeño tamaño del epítopo del objetivo dificultaba identificar buenos enlazadores. Por tal motivo, diseñamos una solución personalizada para asegurar que los objetivos inmunoterapéuticos del cliente se cumplieran con precisión y fiabilidad.
La solución: Desarrollo de una biblioteca inmune derivada de conejo por phage display
Para responder a la necesidad de nuestro cliente de un anticuerpo tipo TCR de alta afinidad, ProteoGenix empleó la tecnología de phage display para generar anticuerpos específicos del nuevo complejo peptido-HLA (pHLA) del cliente inmunizando conejos con el complejo pHLA completo para superar problemas de tolerancia. Este paso enriqueció linfocitos B específicos de pHLA de alta afinidad, que luego fueron aislados para construir una biblioteca inmune personalizada de phage display.
Tras construir la biblioteca, aplicamos una estrategia de cribado automatizada de alto rendimiento, lo que permitió la rápida identificación de 36 clones positivos con afinidad excepcional hacia el objetivo pHLA. Después, estos clones se expresaron usando la plataforma XtenCHO™race de ProteoGenix y se humanizaron para uso terapéutico. El cliente seleccionó tres secuencias para validación CAR-T, confirmando su relevancia.
ProteoGenix brindó un paquete integral que acompañó al cliente desde la producción del antígeno hasta el desarrollo de anticuerpos tipo TCR. Se establecieron filtros go/no-go a lo largo del proyecto para proteger la inversión del cliente. Estos hitos permitieron evaluar el avance y, si los resultados indicaban baja probabilidad de éxito en obtener anticuerpos anti-pHLA efectivos, pausar o detener el proyecto para minimizar riesgos y controlar los costes. Este abordaje personalizado entregó resultados donde los métodos estándar fallaron, impulsando los objetivos de inmunoterapia del cáncer del cliente.
Por qué se seleccionó Phage Display: Justificación y ventajas
El phage display inmune es ideal para anticuerpos frente a pHLA, permitiendo superar tolerancia y epítopos pequeños con un cribado de alto rendimiento, a diferencia de otros procesos de producción de anticuerpos que generan menor diversidad, como el cribado de células B o el desarrollo por hibridoma.
La estrategia se centró en dos retos principales. Primero, los complejos pHLA como autoantígenos provocan respuestas débiles en animales vírgenes. La inmunización de conejos con el pHLA completo enriqueció nuestra biblioteca inmune, mejorando la diversidad de candidatos. Segundo, el pequeño epítopo de pHLA exigía máxima precisión; el cribado de alto rendimiento de phage display mediante ELISAs identificó enlazadores específicos de manera eficiente. Comparado con el cribado de células B individuales (más lento) o bibliotecas naïve (menos diversas), la biblioteca derivada de conejo ofreció superior especificidad y velocidad.
Los más de 20 años de experiencia de ProteoGenix en desarrollo de anticuerpos monoclonales personalizados garantizaron una estrategia adaptada a las necesidades preclínicas del cliente. Este enfoque superó las barreras de tolerancia y de epítopos, posicionando al cliente para el éxito en inmunoterapia del cáncer.
Detalles adicionales: Proceso y resultados
El proceso de desarrollo de anticuerpos monoclonales de ProteoGenix brindó resultados excepcionales para el proyecto dirigido a pHLA del cliente. Las etapas clave incluyeron:
- Diseño del antígeno: Producción del complejo pHLA completo necesario para inmunización en conejos.
- Construcción de la biblioteca: Recopilación de células B de conejos inmunizados, enriqueciendo para anticuerpos pHLA.
- Cribado: Uso de ELISAs optimizados para identificar 36 positivos, mostrando la eficiencia de la tecnología phage display.
- Producción: Expresión de tres rAbs quiméricos humanos seleccionados para ensayos CAR-T en la plataforma XtenCHO™race.
- Humanización: En curso para optimizarlos para terapia humana, empleando IA para resultados más refinados y rápidos.
Los resultados fueron transformadores. Las tres secuencias de anticuerpos demostraron alta especificidad, permitiendo validar la terapia CAR-T del cliente en ensayos preclínicos. Estos resultados confirmaron la relevancia de los anticuerpos en inmunoterapia del cáncer, facilitando próximos avances regulatorios.
Conclusión: Confíe en ProteoGenix para el éxito en anticuerpos tipo TCR
El servicio de desarrollo de anticuerpos personalizados de ProteoGenix permitió a nuestro cliente dirigirse a los complejos peptido-HLA, impulsando sus objetivos de inmunoterapia contra el cáncer. Utilizando phage display y una biblioteca inmune derivada de conejo, entregamos tres anticuerpos anti-pHLA de alta afinidad para su validación en terapia CAR-T. Nuestro proceso personalizado, desde el diseño del antígeno pHLA hasta la humanización, garantizó precisión y fiabilidad.
Con más de 25 años de experiencia, plataformas propietarias como XtenCHO™race y una tasa de éxito del 90% en más de 2,000 proyectos, ProteoGenix es un socio de referencia para el desarrollo de anticuerpos tipo TCR. Ya sea para atacar pHLA u otros antígenos complejos, apoyamos su visión en inmunoterapia con soluciones de calidad regulatoria.