Anticorps type TCR pour immunothérapie du cancer

Étude de cas

Développement d’anticorps type TCR pour l’immunothérapie du cancer

Depuis les années 1980, l’immunothérapie a révolutionné le traitement du cancer en exploitant le système immunitaire pour attaquer et éliminer les cellules tumorales. Les premières immunothérapies étaient des cytokines, suivies par les anticorps monoclonaux ciblant les cellules cancéreuses, ouvrant la voie aux cellules CAR-T.

Bien que le développement d’anticorps monoclonaux humanisés induisant une réponse immunitaire cytotoxique contre les cellules cancéreuses ait été une avancée majeure, une difficulté persistait. Les anticorps monoclonaux, tels que le Rituximab, ciblent toutes les cellules B, y compris les cellules saines.

Résoudre ce problème a stimulé une nouvelle innovation en immunothérapie visant à permettre aux cellules immunitaires de reconnaître et détruire les cellules cancéreuses avec une précision chirurgicale : les anticorps type TCR. Ces anticorps monoclonaux imitent les récepteurs des cellules T (TCR) en se liant à des complexes peptide-HLA (pHLA) spécifiques des tumeurs à la surface des cellules cancéreuses.

Cependant, le développement d’anticorps type TCR est complexe. Ce processus nécessite une spécificité exceptionnelle à cause de la faible densité de pHLA et de la complexité structurale de l’antigène. Voici les éléments essentiels pour réussir le développement d’un anticorps type TCR, selon les enseignements tirés d’une récente collaboration avec notre client.

Défi : Cibler les complexes peptide-MHC

Les complexes peptide-HLA sont essentiels en immunothérapie du cancer, car ils constituent une cible accessible aux anticorps, unique aux cellules tumorales. Toutefois, développer des anticorps pour des cibles pMHC reste un défi de taille. Leur petite région d’intérêt exige une spécificité élevée pour éviter les effets hors cible, tandis que leur faible densité antigénique requiert une détection sensible. Les solutions standard en anticorps échouent souvent, ne fournissant pas la précision nécessaire en thérapie.

Un client a sollicité ProteoGenix afin de développer des anticorps type TCR capables de se lier à un nouveau complexe pHLA pour une thérapie CAR-T chez l’humain. Cependant, dans les systèmes immunitaires naïfs, les pHLA sont des auto-antigènes et déclenchent une réponse immunitaire faible. De plus, la petite taille de l’épitope cible compliquait l’identification de bons candidats. Il nous a donc fallu concevoir une solution sur mesure pour répondre précisément et fiablement aux objectifs d’immunothérapie du client.

Développement d’anticorps monoclonaux ciblant le peptide-MHC en immunothérapie du cancer.

La solution : Construction d’une librairie immunisée dérivée du lapin par phage display

Pour répondre au besoin de notre client en anticorps type TCR à forte affinité, ProteoGenix a utilisé la technologie phage display pour générer des anticorps spécifiques du nouveau complexe peptide-HLA (pHLA) du client, en immunisant des lapins avec le complexe pHLA complet, pour contourner la tolérance. Cette étape a permis d’enrichir les cellules B spécifiques du pHLA, qui ont ensuite servi à construire une librairie immunisée phage display sur mesure.

Une fois la librairie établie, nous avons mis en œuvre une stratégie de criblage automatisé à haut débit, permettant l’identification rapide de 36 candidats positifs avec une affinité exceptionnelle pour la cible pHLA. Ces candidats ont ensuite été exprimés via la plateforme XtenCHO™race de ProteoGenix et humanisés à des fins thérapeutiques. Le client a sélectionné trois séquences pour validation en CAR-T, confirmant leur potentiel.

ProteoGenix a accompagné le client de la production de l’antigène au développement de l’anticorps type TCR. Des étapes go/no-go ont été intégrées tout au long du projet pour sécuriser l’investissement du client. Ces jalons nous ont permis d’évaluer l’avancement et, en cas de faible probabilité de développement d’anticorps anti-pHLA efficaces, de mettre en pause ou d’arrêter le projet pour limiter les risques et optimiser les coûts. Cette approche personnalisée a permis d’obtenir des résultats là où les méthodes standard échouent, faisant progresser les objectifs d’immunothérapie du cancer de notre client.

Production d’anticorps par phage display

Pourquoi choisir le phage display : Raisons et avantages

Le phage display immunisé est idéal pour les anticorps anti-pHLA, permettant de surmonter la tolérance et de cibler de petits épitopes grâce au criblage à haut débit. Contrairement à d’autres approches (criblage de cellules B ou hybridome), il génère une plus grande diversité d’anticorps pour la cible.

Deux défis principaux ont dicté cette stratégie. Premièrement, les complexes pHLA, auto-antigènes, induisent une réponse faible chez les animaux naïfs. L’immunisation de lapins avec le complexe pHLA complet a enrichi notre librairie immunisée, augmentant la diversité des candidats. Deuxièmement, la petite taille d’épitope du pHLA demandait une méthode précise ; le criblage à haut débit via ELISA du phage display a permis d’isoler efficacement les anticorps spécifiques. Comparée au criblage de cellules B uniques (plus lent) ou aux librairies naïves (moins diversifiées), notre librairie dérivée du lapin offrait une spécificité et une rapidité supérieures.

Grâce à plus de 20 ans d’expertise dans le développement d’anticorps monoclonaux sur mesure, ProteoGenix a conçu une stratégie adaptée aux besoins précliniques du client. Cette approche a permis de surmonter les obstacles liés à la tolérance et à la taille de l’épitope, positionnant le client pour réussir en immunothérapie du cancer.

Autres points clés : Processus et résultats

Le processus de développement d’anticorps monoclonaux ProteoGenix a produit des résultats exceptionnels pour le projet pHLA de notre client. Les étapes majeures incluaient :

Conception d’antigène : Production du complexe pHLA complet pour l’immunisation des lapins.
Construction de la librairie : Recueil de cellules B enrichies anti-pHLA, issues de lapins immunisés.
Criblage : Utilisation d’ELISA optimisés pour identifier 36 candidats, démontrant l’efficacité du phage display.
Production : Expression de trois rAbs chimériques humains via XtenCHO™race, sélectionnés par le client pour le test CAR-T.
Humanisation : En cours, afin d’optimiser les anticorps pour la thérapie humaine grâce à l’IA, pour plus de rapidité et de précision.

Les résultats ont été déterminants. Les trois séquences d’anticorps ont montré une forte spécificité, permettant au client de valider sa thérapie CAR-T lors d’essais précliniques. Ces données confirment la pertinence des anticorps pour l’immunothérapie du cancer et positionnent notre client pour la progression réglementaire.

Conclusion : Collaborez avec ProteoGenix pour réussir vos anticorps type TCR

Grâce à son service de développement d’anticorps sur mesure, ProteoGenix a permis à son client de cibler des complexes peptide-HLA et de faire avancer ses projets d’immunothérapie du cancer. Avec une technologie phage display et une librairie immunisée issue du lapin, nous avons délivré trois anticorps anti-pHLA à forte affinité validés pour la thérapie CAR-T. Notre processus, de la conception de l’antigène pHLA à l’humanisation, garantit précision et fiabilité.

Avec plus de 25 ans d’expérience, des plateformes propriétaires comme XtenCHO™race, et un taux de réussite supérieur à 90% sur plus de 2 000 projets, ProteoGenix est le partenaire de confiance pour le développement d’anticorps type TCR. Que vous cibliez le pHLA ou d’autres antigènes complexes, nous soutenons votre vision de l’immunothérapie avec des solutions conformes à la réglementation.