Informe de caso

Descubrimiento rápido de anticuerpos selectivos anti-pHLA para terapia CAR-T en melanoma

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Cliente

Empresa farmacéutica estadounidense

Sector

Terapéutica
Enfermedad objetivo

Melanoma

Plazo

3 semanas
Procesos clave
- Rondas de phage display con las bibliotecas propias de ProteoGenix
- Cribado de ligandos frente al objetivo y antígeno irrelevante similar
- Recribado de los mejores candidatos para asegurar la unión específica

Clones específicos identificados

Bibliotecas de phage display cribadas

>2x 10¹¹

Total de clones diferentes evaluados

Contexto

Una empresa farmacéutica estadounidense buscaba desarrollar una terapia CAR-T de nueva generación para melanoma, dirigida a un complejo péptido-HLA (pHLA) específico de la enfermedad. ¿El reto? Lograr una selectividad perfecta. El anticuerpo debía reconocer el pHLA objetivo—un péptido determinado presentado por una molécula HLA en las células tumorales—evitando por completo la reactividad cruzada con la misma molécula HLA presentando péptidos irrelevantes o propios. Este nivel de discriminación es notoriamente difícil: una sola diferencia de aminoácido en el péptido puede determinar si una célula es cancerosa o sana, y cualquier unión fuera del objetivo podría desencadenar autoinmunidad potencialmente mortal en el paciente.

Con la especificidad validada, el anticuerpo seleccionado sería diseñado en un constructo CAR-T, equipando las células T para destruir únicamente las células de melanoma que muestran esta firma molecular.

Desafíos

Dirigir específicamente el pHLA relevante

Lograr alta afinidad sin interacción con el contra-pHLA irrelevante

Enfoque de ProteoGenix

Dirigir complejos pHLA es uno de los desafíos técnicos más exigentes en el descubrimiento de anticuerpos. La interfaz de unión es sutil y los métodos tradicionales de inmunización tienen dificultades para generar la especificidad necesaria. El phage display, en cambio, permite una selección directa in vitro frente al objetivo deseado y contratiempos no deseados de forma simultánea—una capacidad clave para la selección negativa. Además, la rapidez de la tecnología (3 semanas de plazo) posibilitó al cliente evaluar diversos candidatos y acelerar su validación preclínica, una clara ventaja en el competitivo mundo CAR-T.

Para abordar este objetivo crítico, empleamos en paralelo tres de nuestras bibliotecas inmunes propietarias:

LiAb-SFMAX™ (5,37×10¹⁰ clones): nuestra mayor biblioteca humana de scFv, cubriendo una amplia variedad de secuencias de anticuerpos
LiAb-SFCANCER™: enriquecida con secuencias de pacientes de cáncer, sesgadas hacia el reconocimiento de antígenos tumorales
LiAb-SFAUTOIMMUNE™: aporta diversidad y arquitecturas de paratopo únicas, especialmente valiosas para discriminación fina de epítopos

¿Por qué tres bibliotecas para este proyecto? Los anticuerpos anti-pHLA deben distinguir superficies moleculares casi idénticas—básicamente, leer un “código de barras” peptídico en la plataforma HLA. Cribando tres repertorios inmunes distintos (superando los 2×10¹¹ clones únicos), maximizamos la probabilidad de encontrar uniones raras con la selectividad extraordinaria necesaria.

Antígeno pHLA relevante y antígeno HLA cargado con péptido irrelevante (contra pHLA)

2. Rondas de phage display con nuestras 3 bibliotecas inmunes propietarias:

LiAb-SFMAX^TM
LiAb-SFCANCER^TM
LiAb-SFAUTOIMM^TM

3. Cribado de los ligandos por ELISA frente a pHLA relevante e irrelevante

4. Recribado de los mejores candidatos para asegurar la unión específica

Resultados

Nuestra campaña de cribado identificó 17 clones con positividad y especificidad claras hacia el pHLA objetivo. El análisis de secuenciación de estos clones arrojó 4 secuencias únicas y distintas de anticuerpos. Los datos de validación confirmaron que los 4 clones se unieron de manera fuerte y específica al pHLA, lo que llevó al cliente a solicitar el conjunto completo de secuencias. Tras una caracterización y pruebas adicionales, el cliente seleccionó el mejor candidato, que se validó con éxito en ensayos preclínicos como terapia CAR-T, confirmando su potencial terapéutico.

Conclusión clave

ProteoGenix identificó con éxito 4 candidatos únicos de anticuerpos para una empresa farmacéutica estadounidense al cribar 3 bibliotecas propias de phage display en solo 3 semanas.

Todos los candidatos demostraron alta especificidad hacia el pHLA asociado al melanoma evitando la reactividad cruzada con moléculas similares.

El mejor candidato fue diseñado como terapia CAR-T, validándose con éxito en ensayos preclínicos.

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