Cas clinique

Découverte rapide d’anticorps anti-pHLA sélectifs pour la thérapie CAR-T dans le mélanome

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Client

Entreprise pharmaceutique américaine

Secteur

Thérapeutique
Maladie ciblée

Mélanome

Délai

3 semaines
Processus clés
- Cycles de phage display avec les librairies propriétaires de ProteoGenix
- Sélection de ligands contre l’antigène cible et un antigène témoin similaire
- Re-sélection des meilleurs candidats pour garantir la spécificité de liaison

Clones spécifiques identifiés

Librairies de phage display testées

>2x 10¹¹

Clones différents testés au total

Contexte

Une entreprise pharmaceutique américaine souhaitait développer une thérapie CAR-T de nouvelle génération contre le mélanome en ciblant un complexe peptide-HLA (pHLA) spécifique à la maladie. Le défi ? Obtenir une sélectivité parfaite. L’anticorps devait reconnaître le pHLA cible – un peptide spécifique présenté par une molécule HLA sur les cellules tumorales – tout en évitant totalement la réactivité croisée avec la même molécule HLA portant des peptides non pertinents ou du soi. Ce niveau de discrimination reste notoirement difficile : une seule différence d’acide aminé dans le peptide peut distinguer une cellule cancéreuse d’une cellule saine, et tout ciblage hors cible pourrait déclencher une auto-immunité potentiellement mortelle chez les patients.

Après validation de la spécificité, l’anticorps sélectionné serait ensuite ingénieré dans une construction CAR-T, armant les cellules T pour traquer et éliminer uniquement les cellules de mélanome portant cette signature moléculaire.

Défis

Cibler précisément le pHLA pertinent

Atteindre une forte affinité sans interaction avec le contre-pHLA non pertinent

Approche ProteoGenix

Le ciblage des complexes pHLA compte parmi les défis techniques les plus importants de la découverte d’anticorps. L’interface de liaison est délicate, et les méthodes classiques d’immunisation peinent à atteindre la spécificité requise. Le phage display, au contraire, permet une sélection directe in vitro contre la cible désirée et des contre-cibles indésirables en simultané – une capacité essentielle pour la sélection négative. De plus, la rapidité de la technologie (trois semaines seulement) a permis au client de tester rapidement plusieurs candidats et d’accélérer la validation préclinique, un atout déterminant dans le domaine compétitif de la thérapie CAR-T.

Pour relever ce défi, nous avons utilisé parallèlement trois de nos librairies immunes propriétaires :

LiAb-SFMAX™ (5,37×10¹⁰ clones) – Notre plus grande librairie scFv humaine, avec une large couverture de séquences à travers divers cadres d’anticorps
LiAb-SFCANCER™ – Enrichie en séquences issues de patients atteints de cancer, adaptée à la reconnaissance d’antigènes tumoraux
LiAb-SFAUTOIMMUNE™ – Apporte une diversité unique des séquences et des paratopes, précieuse pour la discrimination fine des épitopes

Pourquoi trois librairies pour ce projet ? Les anticorps ciblant pHLA doivent distinguer des surfaces moléculaires presque identiques – en lisant, en quelque sorte, le « code-barres » d’un peptide unique sur la plateforme HLA. En criblant trois répertoires immunitaires distincts (>2×10¹¹ clones uniques au total), nous avons maximisé nos chances d’identifier des ligands rares dotés de la sélectivité exceptionnelle requise.

Antigène pHLA pertinent et HLA chargé d’un peptide non pertinent (contre-pHLA)

2. Cycles de phage display avec nos 3 librairies immunes propriétaires :

LiAb-SFMAX^TM
LiAb-SFCANCER^TM
LiAb-SFAUTOIMM^TM

3. Sélection des ligands par ELISA contre pHLA pertinent et non pertinent

4. Re-sélection des meilleurs candidats pour garantir la spécificité de liaison

Résultats

Notre campagne de sélection a permis d’identifier 17 clones présentant une positivité et une spécificité claires envers le pHLA cible. L’analyse de séquence de ces clones a révélé 4 séquences d’anticorps distinctes et uniques. La validation complète a confirmé que les 4 clones présentaient une liaison forte et spécifique au pHLA, amenant le client à commander l’ensemble des séquences. Suite à la caractérisation et aux tests supplémentaires, le client a sélectionné le meilleur candidat, lequel a ensuite été validé avec succès dans des essais précliniques avec la thérapie CAR-T, confirmant ainsi son potentiel thérapeutique.

Point clé à retenir

ProteoGenix a identifié 4 candidats anticorps uniques pour une entreprise pharmaceutique américaine en testant 3 librairies propriétaires de phage display en seulement 3 semaines.

Tous les candidats ont présenté une liaison hautement spécifique à la cible pHLA associée au mélanome sans réactivité croisée avec des molécules similaires.

Le meilleur candidat a ensuite été utilisé pour concevoir une thérapie cellulaire CAR-T, validée avec succès en essais précliniques.

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