Un anticorpo cross-reattivo rivela l’innesco inaspettato di una aggressiva malattia autoimmune

Uno studio guidato da ricercatori dell’Università di Manchester e del Manchester Academic Health Science Centre (UK) ha recentemente scoperto un nuovo meccanismo che può spiegare l’insorgenza della nefropatia membranosa (MN) negli adulti di mezza età. Il loro lavoro contribuirà notevolmente allo sviluppo di strumenti ad alta precisione per la diagnosi precoce che, a sua volta, consentirà un trattamento tempestivo per rallentare la progressione della malattia e preservare la funzione renale nei soggetti colpiti.

La MN è una rara e cronica condizione autoimmune caratterizzata dalla degenerazione delle membrane di filtrazione nel rene, causando il rilascio di proteine nelle urine (proteinuria) e la riduzione della concentrazione di proteine nel sangue. La patologia porta anche allo sviluppo di edema (gonfiore), ipercolesterolemia, riduzione della funzionalità renale, e spesso sfocia in insufficienza renale irreversibile (in 1/3 dei pazienti). Purtroppo, la diagnosi precoce della malattia non è ancora possibile ed è rilevata solo quando diventa cronica (con autoanticorpi maturi e ad alta affinità) e i pazienti hanno già subito estesi danni renali.

La MN primaria colpisce 1 persona su centomila nel mondo. Si manifesta soprattutto in soggetti oltre i 40 anni ed è più frequente nei maschi. Nel 70-80% dei pazienti, la MN è stata associata alla presenza di autoanticorpi contro il recettore della fosfolipasi A2 (PLA2R), mentre autoanticorpi contro la trombospondina dominio 1 contenente 7A (THSD7A) sono stati rilevati nel 2-3% dei casi.

Questi due antigeni rappresentano due distinti recettori di membrana delle podociti (cellule epiteliali altamente specializzate che ricoprono i capillari renali). Fino ad oggi, i clinici pensavano che questi due antigeni rappresentassero cause separate e indipendenti della stessa patologia. Ma lo studio condotto dalla Dr.ssa Maryline Fresquet e colleghi dimostra che non è così.

Dopo aver scoperto che alcuni pazienti presentavano autoanticorpi contro entrambi gli antigeni, il team ha cercato di chiarire cosa generasse questa cross-reattività. I risultati sorprendenti del loro studio, pubblicato sulla rinomata rivista Journal of Autoimmunity, hanno evidenziato che anticorpi specifici per il principale epitopo di PLA2R (P28mer), reagivano in maniera crociata con una specifica regione nell’antigene THSD7A – T28mer. È interessante notare che questi anticorpi cross-reattivi non riconoscevano la proteina nativa THSD7A, ma solo la regione linearizzata T28mer esposta durante il processamento dell’antigene.

Questa scoperta indica che l’esposizione frequente all’epitopo T28mer/P28mer potrebbe essere il vero innesco della malattia. I ricercatori hanno anche scoperto che sia T28mer sia P28mer condividono un’elevata omologia con una regione specifica della peptidasi S11 di Clostridium spp. Questo suggerisce che l’esposizione a determinati microrganismi patogeni durante lo sviluppo dell’immunità naturale nei primi anni di vita possa portare, in soggetti geneticamente predisposti, allo sviluppo della MN più avanti negli anni.

Lo sviluppo naturale di anticorpi cross-reattivi PLA2R e THSD7A è stato ulteriormente dimostrato tramite generazione di ibridomi realizzata da ProteoGenix. Immunizzando i topi con il maggiore antigene PLA2R, ed isolando successivamente il monoclonale Moab 20-2-6 in grado di interagire anche con la regione linearizzata T28mer della proteina THSD7A, gli autori sono stati in grado di mostrare che gli anticorpi prodotti naturalmente riconoscono entrambi i principali epitopi della patologia.

Siamo onorati che il gruppo ci abbia scelti per sviluppare questo anticorpo cross-reattivo tramite ibridoma, e ci congratuliamo con loro per i rilevanti risultati che indubbiamente giocheranno un ruolo importante nella diagnosi precoce e nella cura tempestiva della MN.

Fresquet, M. et al. Autoantigens PLA2R and THSD7A in membranous nephropathy share a common epitope motif in the N-terminal domain. Journal of Autoimmunity. 2020; 106: 102308. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2019.102308