Ein kreuzreaktiver Antikörper enthüllt den unerwarteten Auslöser einer aggressiven Autoimmunerkrankung

Eine von Forschern der University of Manchester und des Manchester Academic Health Science Centre (UK) geleitete Studie hat kürzlich einen neuen Mechanismus entdeckt, der den Ausbruch der membranösen Nephropathie (MN) bei Menschen mittleren Alters erklären könnte. Ihre Arbeit wird wesentlich zur Entwicklung hochpräziser Werkzeuge zur Frühdiagnose beitragen, die wiederum eine rechtzeitige Behandlung ermöglichen, um den Krankheitsverlauf zu verlangsamen und die Nierenfunktion der Betroffenen zu erhalten.

MN ist eine seltene und chronische Autoimmunerkrankung, die durch den Abbau der Filtermembranen in den Nieren gekennzeichnet ist. Dies verursacht einen Proteinverlust über den Urin (Proteinurie) und eine Verringerung der Proteinkonzentration im Blut. Die Pathologie führt außerdem zur Entwicklung von Ödemen (Schwellungen), hohem Cholesterin, abnehmender Nierenfunktion und resultiert häufig in irreversibler Niereninsuffizienz (bei 1/3 der Patienten). Leider ist eine Früherkennung der Krankheit noch nicht möglich; sie wird erst diagnostiziert, wenn sie bereits chronisch ist (mit gereiften und hochaffinen Autoantikörpern) und die Patienten bereits ausgeprägte Nierenschäden erlitten haben.

Primäre MN betrifft 1 von hunderttausend Menschen weltweit. Sie tritt meist bei Personen über 40 Jahren auf und hat eine höhere Inzidenz bei Männern. Bei 70–80 % der Patienten wurde MN auf das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen den Phospholipase-A2-Rezeptor (PLA2R) zurückgeführt, während Autoantikörper gegen die thrombospondin-type-1-Domäne (THSD7A) bei 2–3 % der Patienten festgestellt wurden.

Diese beiden Antigene sind zwei unterschiedliche transmembranäre Zelloberflächenrezeptoren der Podozyten (hoch spezialisierte Epithelzellen, die die Kapillaren der Niere umgeben).Bislang glaubten Kliniker, dass diese beiden Antigene zwei separate und unabhängige Ursachen derselben Erkrankung seien. Doch die von Dr. Maryline Fresquet und Kollegen durchgeführte Studie zeigte, dass dies möglicherweise nicht zutrifft.

Nachdem das Team festgestellt hatte, dass einige Patienten Autoantikörper gegen beide Antigene besitzen, begaben sie sich auf die Suche nach der Ursache dieser Kreuzreaktivität. Die überraschenden Ergebnisse ihrer Studie, veröffentlicht im renommierten Journal of Autoimmunity, zeigten, dass Antikörper, die spezifisch für das Hauptepitop von PLA2R (P28mer) sind, mit einer bestimmten Region des THSD7A-Antigens – T28mer – kreuzreagieren. Interessanterweise erkannten diese kreuzreagierenden Antikörper nicht das native THSD7A-Protein, sondern nur die linearisierte Region T28mer, die während der Antigenverarbeitung freigelegt wird.

Diese Entdeckung deutet darauf hin, dass eine häufige Exposition gegenüber Epitop T28mer/P28mer tatsächlich der Auslöser der Erkrankung sein könnte. Interessanterweise fanden die Forscher außerdem heraus, dass sowohl T28mer als auch P28mer eine hohe Ähnlichkeit mit einer bestimmten Region der Peptidase S11 von Clostridium spp. aufweisen. Dies wirft die Möglichkeit auf, dass die Exposition gegenüber bestimmten pathogenen Mikroorganismen während der Entwicklung der natürlichen Immunität im frühen Leben bei genetisch prädisponierten Personen zur Entwicklung von MN im späteren Leben führen könnte.

Die natürliche Entwicklung kreuzreagierender Antikörper gegen PLA2R und THSD7A wurde durch die von ProteoGenix durchgeführte Hybridomagenerierung weiter belegt. Durch die Immunisierung von Mäusen mit dem Hauptantigen PLA2R und die anschließende Isolierung eines monoklonalen Antikörpers Moab 20-2-6, der mit dem linearen T28mer im Protein THSD7A kreuzreagieren konnte, konnten die Autoren zeigen, dass natürlich gebildete Antikörper mit den beiden wichtigsten Krankheitsepitopen kreuzreagieren.

Wir fühlen uns geehrt, vom Team ausgewählt worden zu sein, um diesen kreuzreagierenden Antikörper mittels Hybridomtechnik zu entwickeln, und gratulieren ihnen zu ihren beeindruckenden Ergebnissen, die zweifellos eine wichtige Rolle bei der Früherkennung und rechtzeitigen Behandlung von MN spielen werden.

Fresquet, M. et al. Autoantigens PLA2R and THSD7A in membranous nephropathy share a common epitope motif in the N-terminal domain. Journal of Autoimmunity. 2020; 106: 102308. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2019.102308