Un anticorps à réaction croisée révèle le déclencheur inattendu d’une maladie auto-immune agressive

Une étude menée par des chercheurs de l’Université de Manchester et du Manchester Academic Health Science Centre (Royaume-Uni) a récemment découvert un nouveau mécanisme expliquant le déclenchement de la néphropathie membraneuse (MN) chez les personnes d’âge moyen. Leurs travaux contribueront grandement au développement d’outils de diagnostic de haute précision pour la détection précoce, permettant ainsi un traitement rapide pour ralentir la progression de la maladie et préserver la fonction rénale des personnes touchées.

La MN est une pathologie auto-immune rare et chronique caractérisée par la détérioration des membranes de filtration du rein, entraînant une fuite de protéines dans les urines (protéinurie) et une diminution de la concentration de protéines dans le sang. Cette pathologie conduit également au développement d’œdème (gonflement), d’hypercholestérolémie, à la diminution de la fonction rénale et entraîne souvent une insuffisance rénale irréversible (chez 1/3 des patients). Malheureusement, le diagnostic précoce n’est pas encore possible et la maladie n’est détectée que lorsqu’elle est devenue chronique (avec des auto-anticorps mûrs et de haute affinité) et que les patients ont déjà subi d’importants dégâts rénaux.

La MN primaire touche 1 personne sur 100 000 dans le monde. Elle se manifeste principalement chez les personnes de plus de 40 ans, avec une incidence plus élevée chez les hommes. Chez 70 à 80 % des patients, la MN est liée à la présence d’auto-anticorps dirigés contre le récepteur de la phospholipase A2 (PLA2R), tandis que des auto-anticorps contre le domaine thrombospondine de type 1 contenant 7A (THSD7A) sont présents chez 2 à 3 % des patients.

Ces deux antigènes représentent deux récepteurs transmembranaires distincts à la surface des podocytes (cellules épithéliales hautement spécialisées couvrant les capillaires rénaux). Jusqu’à présent, les cliniciens considéraient que ces deux antigènes constituaient deux causes indépendantes d’une même maladie. Mais l’étude menée par la Dre Maryline Fresquet et ses collègues démontre que cela pourrait ne pas être le cas.

Après avoir découvert que certains patients présentaient des auto-anticorps dirigés contre les deux antigènes, l’équipe a entrepris d’identifier la cause de cette réactivité croisée. Les résultats surprenants de leur étude, publiée dans le prestigieux Journal of Autoimmunity, ont révélé que des anticorps spécifiques du principal épitope de la PLA2R (P28mer) réagissaient également avec une région du THSD7A – T28mer. Fait intéressant, ces anticorps à réaction croisée ne reconnaissaient pas la protéine native THSD7A, mais seulement la région linéarisée T28mer exposée lors du traitement de l’antigène.

Cette découverte indique que l’exposition fréquente à l’épitope T28mer/P28mer pourrait être le véritable déclencheur de la maladie. Par ailleurs, les chercheurs ont également montré que T28mer et P28mer présentaient une grande similarité avec une séquence spécifique de la peptidase S11 de Clostridium spp. Cela suggère que l’exposition à certains microorganismes pathogènes lors du développement de l’immunité naturelle chez l’enfant pourrait entraîner le développement d’une MN à l’âge adulte chez des patients prédisposés génétiquement.

Le développement naturel d’anticorps à réaction croisée PLA2R et THSD7A a été confirmé par génération d’hybridomes réalisée par ProteoGenix. Après immunisation de souris par l’antigène principal PLA2R, l’isolement subséquent d’un anticorps monoclonal, Moab 20-2-6, capable de réagir avec la région linéaire T28mer de la protéine THSD7A, a permis aux auteurs de démontrer que les anticorps générés naturellement réagissent avec les deux principaux épitopes pathogènes impliqués dans la MN.

Nous sommes honorés d’avoir été choisis pour développer cet anticorps à réaction croisée par hybridome et nous félicitons l’équipe pour ces avancées majeures qui joueront incontestablement un rôle essentiel dans la détection précoce et la prise en charge rapide de la MN.

Fresquet, M. et al. Autoantigens PLA2R and THSD7A in membranous nephropathy share a common epitope motif in the N-terminal domain. Journal of Autoimmunity. 2020; 106: 102308. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2019.102308