PRODUCTION DE NANOBODY

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Avantages de la production de nanobody

Les nanobodies présentent de nombreux avantages pour des applications thérapeutiques, diagnostiques et de recherche. Ces avantages incluent :

• Production facile : Contrairement à la production classique d’anticorps monoclonaux N-glycosylés en cellules de mammifères, les VHH peuvent être produits dans des systèmes d’expression microbiens comme E. coli ou levures. La production dans E. coli implique généralement une sécrétion dans l’espace périplasmique oxydant afin d’éviter les étapes additionnelles de renaturation.
• Faible immunogénicité : Les VHH présentent une faible immunogénicité grâce à leur petite taille et à leur forte homologie de séquence avec la famille III des gènes VH humains.
• Bonne pénétration tissulaire : La petite taille des VHH leur permet de traverser facilement les barrières et de pénétrer dans les tissus, accédant ainsi à des cibles inaccessibles aux anticorps conventionnels.
• Reconnaissance d’une large variété d’épitopes : Les VHH peuvent reconnaître des épitopes enfouis dans l’antigène.
• Grande stabilité : La forte stabilité des VHH permet leur utilisation dans diverses applications, telles que la capture de réactifs ou la biosensorisation.

Production de nanobody pour les applications thérapeutiques

Les nanobodies offrent plusieurs avantages par rapport aux anticorps complets. Les avantages évoqués plus haut ouvrent la voie au développement de nouvelles thérapies.

Combinée à la puissance de criblage de la technologie du phage display, la production de nanobodies permet de générer des binders contre de nombreux antigènes aux propriétés variées. Si les protéines et peptides restent les antigènes les plus utilisés pour la production de nanobody, l’intérêt pour générer des nanobodies contre des épitopes inexploités croît rapidement.

Certains de ces épitopes sont difficiles à cibler du fait de leur complexité structurelle ; cependant, l’utilisation du phage display sur cellules pour la génération de nanobodies permet d’envisager de nouveaux traitements d’intérêt clinique.

Thérapies anticancéreuses

Les anticorps complets (mAbs) sont traditionnellement utilisés pour induire l’ADCC ou la CDC via leur domaine Fc. Ces propriétés sont fortement recherchées lors du développement de thérapies anticorps monoclonaux pour le cancer.

Néanmoins, leur grande taille limite leur emploi pour les cibles difficiles d’accès. Contrairement aux IgG complets, les nanobodies ne déclenchent pas l’ADCC ou la CDC mais peuvent être utilisés comme agents antagonistes pour immunomoduler, contrôler la prolifération des cellules tumorales ou induire l’apoptose.

D’autres approches consistent à conjuguer les nanobodies à des entités variées comme des domaines effecteurs, des radionucléides ou des nanoparticules recouvertes de petites molécules.

Traitements anti-infectieux

Les VHH peuvent bloquer la propagation des virus en interférant à différentes étapes du cycle de réplication. Les intrabodies constituent également une solution prometteuse, grâce à leur capacité à cibler la réplication virale dès les premiers stades. Toutefois, la faisabilité de cette stratégie chez le patient en limite l’usage. Pour cette raison, l’association de nanobodies avec des agents pénétrants cellulaires a été développée (par ex. conjugué nanobody anti-VHC pénétrant).

Les nanobodies peuvent aussi lutter contre les infections bactériennes. Plusieurs stratégies élégantes avec les VHH ont déjà été développées.

• Blocage de l’adhésion bactérienne aux cellules hôtes : les VHH interfèrent avec l’adhésion bactérienne en se fixant sur les protéines de surface bactériennes.
• Limitation de la mobilité bactérienne : cibler les flagelles bactériens limite la mobilité. Une approche éprouvée consiste à produire des VHH pentamériques spécifiques aux flagelles, limitant ainsi la colonisation.
• Réduction de la résistance bactérienne aux antibiotiques : les nanobodies inhibent les enzymes responsables de la résistance bactérienne. Cette stratégie a permis de développer un anticorps dirigé contre la β-lactamase ; administré avec un antibiotique β-lactame, il améliore l’efficacité du traitement.

Nanobodies pour traiter les maladies neurodégénératives

À ce jour, il n’existe pas de traitement curatif pour les maladies neurodégénératives, seulement des traitements symptomatiques. Grâce à leur sélectivité et à leur capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique, les nanobodies offrent une solution innovante. Plusieurs essais de production de nanobody pour la maladie d’Alzheimer sont déjà bien documentés. Bien que l’origine soit encore mal comprise, quelques hypothèses sur la pathogenèse d’Alzheimer existent, notamment l’implication de dépôts de plaques amyloïdes extracellulaires conduisant à la mort des neurones. Différentes biomolécules participant à ces dépôts sont considérées comme cibles de nanobodies, comme le peptide Aβ libre ou la BACE-1…

Des stratégies similaires ont visé l’α-synucléine dans la maladie de Parkinson, caractérisée par un mauvais repliement de l’α-synucléine créant des agrégats toxiques. À ce jour, aucune solution n’empêche l’agrégation de l’α-synucléine, mais les nanobodies demeurent une piste thérapeutique prometteuse.

Cette liste donne un aperçu non exhaustif du potentiel thérapeutique des nanobodies. D’autres applications existent déjà, notamment dans les traitements anti-inflammatoires ou anti-infectieux.

Production d’anticorps de camélidés pour les applications diagnostiques

La production d’anticorps de camélidés est aussi très pertinente pour le diagnostic, notamment l’imagerie. La petite taille des VHH leur confère des avantages uniques comparés aux anticorps conventionnels :

1. Faible immunogénicité
2. Liaison rapide et spécifique aux antigènes
3. Un temps de circulation sanguin court induisant un fort rapport signal sur bruit optimal
4. Pénétration tissulaire efficace et accès à des épitopes inaccessibles aux anticorps conventionnels

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