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Qu’est-ce qu’un anticorps anti-médicament ?

Un anticorps anti-médicament (anti-drug antibody) désigne un anticorps se liant à l’idiotope d’un autre anticorps, généralement un anticorps thérapeutique. Un idiotope correspond à une région de la zone Fv qui se lie au paratope d’un autre anticorps.

Les anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les anticorps thérapeutiques peuvent être produits pour différentes applications, comme les études PK/PD ou d’immunogénicité. Ils existent sous 3 formes principales et sont particulièrement utiles pour la quantification d’anticorps thérapeutiques spécifiques :

  • Anticorps anti-idiotype bloquant l’antigène : ce type d’anticorps anti-idiotypique est spécifique du paratope, c’est-à-dire que l’idiotope et le paratope se superposent. Ainsi, l’antigène cible et l’anticorps anti-idiotypique sont en compétition pour le même site. Ces anticorps sont utilisés pour la mesure de l’anticorps libre.

  • Anticorps anti-idiotypique non-bloquant : ce type d’anticorps se fixe en dehors du site de liaison de l’antigène (les idiotopes et paratopes ne se superposent pas). Ces anticorps sont utilisés pour la détection et la quantification d’anticorps totaux.

  • Anticorps anti-idiotype spécifiques de complexes : ces anticorps se lient uniquement au complexe anticorps-médicament/antigène. Ils sont donc utilisés pour quantifier la fraction liée de l’anticorps-médicament dans un échantillon.

Types of anti-drug antibodies

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Anticorps anti-médicament pour applications précliniques et cliniques

Les anticorps anti-médicament sont couramment utilisés pour la détection et la quantification des anticorps thérapeutiques lors du développement de médicaments. L’un des principaux défis de ce type de mesure provient de la composition complexe du sérum, qui contient en excès des anticorps humains. Il existe donc une forte similarité entre les anticorps endogènes et les anticorps thérapeutiques humanisés ou humains. Ainsi, disposer d’anticorps hautement spécifiques et sensibles est indispensable pour réaliser des essais pharmacocinétiques et d’immunogénicité fiables.

Essais pharmacocinétiques

Les essais pharmacocinétiques sont couramment basés sur des tests de liaison (ligand binding assays) pour la quantification des différentes formes d’anticorps monoclonaux (libres, liés, totaux). La précision de l’essai est essentielle pour évaluer la relation exposition-réponse afin de déterminer la dose optimale et la sécurité.

La génération d’anticorps anti-idiotypiques permet une quantification plus précise que les tests utilisant des anticorps moins spécifiques (par exemple les anticorps de chaîne légère). Ces derniers peuvent convenir lors de phases précliniques mais ne sont plus appropriés lors d’échantillons cliniques.

Plusieurs tests ELISA exploitant les anticorps anti-médicament sont utilisés pour quantifier les différentes formes d’anticorps thérapeutiques lors des essais pharmacocinétiques. Voici quelques exemples de design fréquemment utilisés.

ADA assay design

Essais d’immunogénicité

L’immunogénicité représente la capacité d’un anticorps thérapeutique à générer une réponse immunitaire. Lorsque la réponse immunitaire est dirigée contre l’anticorps thérapeutique lui-même (anticorps anti-médicament, ADA), l’efficacité et la sécurité du traitement peuvent être fortement affectées. Grâce à leur capacité à se lier spécifiquement à un anticorps thérapeutique, les anticorps anti-médicament et les anticorps anti-idiotypiques présentent des propriétés communes. Les anticorps polyclonaux comme monoclonaux anti-idiotypiques peuvent ainsi servir de référence pour les essais d’immunogénicité.

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