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Pequeña empresa biotecnológica francesa
Terapéutico
Oncología
3 semanas
Una pequeña empresa biotecnológica francesa estaba desarrollando un anticuerpo derivado de ratón para aplicaciones terapéuticas humanas en cáncer cervical. Colaboraron con nosotros para apoyar su programa de humanización de anticuerpos y acelerar su salida al mercado.
Nuestro objetivo fue adaptar el anticuerpo para facilitar su transición hacia el desarrollo clínico mediante la conversión de sus secuencias al marco germinal humano. Paralelamente, mejoramos sus propiedades originales de unión al antígeno, manteniendo especificidad y rendimiento.
Anticipar la inmunogenicidad
Preservar el reconocimiento del antígeno a pesar de los cambios en el marco
Mantener la compatibilidad nativa de emparejamiento VH–VL
Prevenir cambios conformacionales de CDR inducidos por el marco
Para este proyecto, adaptamos nuestro flujo de trabajo al formato y requisitos objetivo del cliente. Nuestro proceso transforma progresivamente el anticuerpo original hacia las secuencias germinales de la especie objetivo mediante nuestra herramienta propietaria de IA.
El cliente proporcionó la secuencia del anticuerpo parental y seleccionamos tres germinales candidatos en la especie deseada con mayor homología estructural predicha.
2. Diseño de mutaciones y estratificación de riesgos
Utilizamos nuestra plataforma propia guiada por IA para diseñar una serie progresiva de mutaciones, generando 22 variantes humanizadas.
3. Validación estructural
Para controlar la integridad estructural, comparamos cada variante con el anticuerpo parental analizando estructura cuaternaria VH/VL, fluctuación conformacional de CDR y desviación estructural del marco.
4. Expresión y validación experimental
Expresamos las 22 variantes utilizando nuestro sistema de expresión de anticuerpos de alto rendimiento XtenCHO Race™, y validamos la actividad mediante ELISA para confirmar la unión al antígeno.
El análisis de secuencia confirmó que las variantes adaptadas se clasificaron sistemáticamente como humanas por las herramientas de asignación germinal (ver figura), lo que reduce notablemente el riesgo de inmunogenicidad.
Nuestra validación estructural mostró la preservación de la arquitectura general VH/VL compatible con el reconocimiento antigénico y la dinámica del paratopo. Adicionalmente, los resultados de ELISA mostraron que varias variantes lograron hasta 2,6 veces más la unión aparente en comparación con el anticuerpo parental. Sobre esta base, priorizamos tres candidatos principales para una mayor caracterización: VHVL05, VHVL10 y VHVL22.
Como parte de la entrega completa del proyecto, proporcionamos un informe detallado con los resultados, las 3 muestras purificadas de las variantes principales y el conjunto completo de secuencias adaptadas para todas las combinaciones evaluadas de VH/VL. Entregamos variantes adicionales de secuencias preservando los atributos clave del anticuerpo para maximizar las posibilidades de éxito. Alineamientos de secuencias detallados aseguraron total transparencia, lo que permitió al cliente validar y seleccionar rápidamente el candidato más adecuado.
Este amplio panel de anticuerpos humanizados, incluidos 3 candidatos principales, ofreció al cliente diversas opciones para seleccionar la variante óptima y, en definitiva, fortalecer la estrategia de desarrollo terapéutico.
Nuestro proceso rápido de adaptación de especie de anticuerpos con IA minimizó el riesgo de inmunogenicidad (>80% de homología con la secuencia humana) y aumentó la afinidad por el antígeno (hasta 2,6 veces más).
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