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Petite entreprise française de biotechnologie
Thérapeutique
Oncologie
3 semaines
Une petite entreprise française de biotechnologie développait un anticorps dérivé de souris pour des applications thérapeutiques humaines contre le cancer du col de l’utérus. Elle a fait appel à nous pour accompagner son programme d’humanisation d’anticorps et accélérer l’accès au marché.
Notre objectif était d’adapter l’anticorps afin de faciliter sa transition vers le développement clinique en convertissant ses séquences vers les frameworks de la lignée germinale humaine. Simultanément, nous avons amélioré les propriétés originales de liaison à l’antigène, tout en conservant la spécificité et la performance.
Anticiper l’immunogénicité
Préserver la reconnaissance de l’antigène malgré les substitutions de framework
Préserver la compatibilité native d’association VH–VL
Prévenir les changements conformationnels des CDR induits par le framework
Pour ce projet, nous avons adapté notre workflow au format et aux cibles du client. Notre processus transforme progressivement l’anticorps d’origine vers les séquences germinales de l’espèce cible grâce à notre outil propriétaire basé sur l’IA.
Le client a transmis la séquence de l’anticorps parental et nous avons ciblé 3 germlines candidats dans l’espèce souhaitée, présentant la meilleure homologie structurale prédite.
2. Conception des mutations et stratification du risque
Nous avons utilisé notre plateforme propriétaire guidée par IA pour concevoir une série progressive de mutations, générant 22 variants humanisés.
3. Validation structurale
Pour contrôler l’intégrité structurale, nous avons comparé chaque variant à l’anticorps parental via la structure quaternaire VH/VL, la fluctuation conformationnelle des CDR et la déviation structurale du framework.
4. Expression & validation expérimentale
Nous avons exprimé les 22 variants via notre système de production d’anticorps à haut rendement XtenCHO Race™ et validé leur activité par ELISA pour confirmer la conservation de la liaison à l’antigène.
L’analyse des séquences a confirmé que les variants adaptés étaient systématiquement classés comme humains par les outils d’assignation germinale (voir figure), réduisant ainsi fortement le risque d’immunogénicité.
La validation structurale a montré la préservation de l’architecture globale VH/VL compatible avec la reconnaissance de l’antigène et l’architecture dynamique du paratope. De plus, les résultats ELISA ont démontré que plusieurs variants atteignaient jusqu’à 2,6 fois l’affinité de liaison apparente par rapport à l’anticorps parental. Sur cette base, nous avons sélectionné trois candidats de tête pour caractérisation approfondie : VHVL05, VHVL10 et VHVL22.
Dans le cadre de la livraison globale du projet, nous avons fourni un rapport détaillé avec les résultats des tests, les 3 échantillons de variants top purifiés et l’ensemble des séquences adaptées couvrant toutes les combinaisons VH/VL évaluées. Nous avons livré des variantes supplémentaires tout en préservant les attributs clés de l’anticorps pour maximiser les chances de succès. Les alignements de séquences détaillés ont assuré une transparence totale, permettant au client de valider rapidement et de sélectionner le candidat optimal.
Ce vaste panel d’anticorps humanisés, incluant 3 candidats principaux, a offert au client un large éventail d’options pour sélectionner le variant optimal et renforcer la stratégie de développement thérapeutique.
Notre processus d’adaptation rapide d’espèce d’anticorps, basé sur l’IA, a permis de minimiser le risque d’immunogénicité (>80% d’homologie avec la séquence humaine) tout en augmentant la liaison à l’antigène (jusqu’à 2,6 fois plus élevée).
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