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Kleines französisches Biotechnologieunternehmen
Therapie
Onkologie
3 Wochen
Ein kleines französisches Biotechnologieunternehmen entwickelte einen mausabgeleiteten Antikörper für humantherapeutische Anwendungen beim Zervixkarzinom. Sie beauftragten uns, ihr Humanisierungsprogramm für Antikörper zu unterstützen und den Weg zur Markteinführung zu beschleunigen.
Unser Ziel war es, den Antikörper an die klinische Entwicklung anzupassen, indem wir die Sequenzen auf humane Keimbahn-Frameworks konvertieren. Gleichzeitig verbesserten wir die ursprünglichen Antigen-Bindungseigenschaften, wobei Spezifität und Leistung erhalten blieben.
Antizipation von Immunogenität
Erhaltung der Antigenerkennung trotz Framework-Substitutionen
Erhaltung der nativen Kompatibilität von VH–VL-Paarungen
Vermeidung Framework-induzierter CDR-Konformationsänderungen
Für dieses Projekt passten wir unseren Workflow an die Zielvorgaben und das Format des Kunden an. Unser Prozess transformiert den ursprünglichen Antikörper schrittweise mithilfe unseres firmeneigenen KI-Tools auf Keimbahnsequenzen der gewünschten Spezies.
Der Kunde stellte die Ausgangssequenz des Elternantikörpers bereit, und wir wählten 3 Kandidaten-Keimbahnen der gewünschten Spezies mit der höchsten vorhergesagten strukturellen Homologie aus.
2. Mutationsdesign & Risikostratifizierung
Wir nutzten unsere proprietäre KI-Plattform, um eine schrittweise Serie von Mutationen zu konzipieren und 22 humanisierte Varianten zu generieren.
3. Strukturelle Validierung
Zur Überprüfung der strukturellen Integrität verglichen wir jede Variante mit dem Elternantikörper auf Basis von VH/VL-Quartärstruktur, CDR-Konformationsfluktuation und Framework-Strukturabweichung.
4. Expression & experimentelle Validierung
Wir exprimierten die 22 Varianten mithilfe unseres Hochleistungs-Antikörpersystems XtenCHO Race™ und validierten deren Aktivität mit ELISA, um die Antigenbindung zu bestätigen.
Die Sequenzanalyse bestätigte, dass die angepassten Varianten konsequent als human durch Keimbahn-Analysetools klassifiziert wurden (siehe Abbildung), wodurch das Immunogenitätsrisiko deutlich reduziert wurde.
Unsere Validierung ergab die Erhaltung der übergreifenden VH/VL-Architektur, die mit der Antigenerkennung und der dynamischen Paratope-Struktur kompatibel ist. Außerdem zeigten die ELISA-Ergebnisse, dass mehrere Varianten eine bis zu 2,6-fache Steigerung der apparenten Bindung im Vergleich zum Elternantikörper erzielten. Basierend auf diesen Daten priorisierten wir drei Leitkandidaten für die weitere Charakterisierung: VHVL05, VHVL10 und VHVL22.
Im Rahmen der Gesamtauslieferung erhielten unsere Kunden einen detaillierten Bericht mit Testergebnissen, Proben der drei gereinigten Top-Varianten sowie das vollständige Set adaptierter Sequenzen über alle bewerteten VH/VL-Kombinationen hinweg. Weitere Sequenzvarianten wurden geliefert, um die Schlüsselfunktionen des Antikörpers zu bewahren und die Erfolgschancen zu maximieren. Detaillierte Sequenzausrichtungen gewährleisteten volle Transparenz, wodurch der Kunde schnell den geeigneten Kandidaten auswählen konnte.
Durch das umfangreiche Panel an humanisierten Antikörpern, einschließlich 3 Leitkandidaten, erhielt der Kunde ein breites Spektrum zur Auswahl der optimalen Variante und zur Stärkung der therapeutischen Entwicklungsstrategie.
Unser schneller, KI-basierter Prozess zur Antikörper-Adaptation minimierte das Immunogenitätsrisiko (>80 % Homologie zur humanen Sequenz) und steigerte gleichzeitig die Antigenbindung (bis zu 2,6-fach erhöht).
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