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View ProductsAméliorez l’homogénéité, la puissance et la sécurité de vos conjugués anticorps-médicament (ADC) grâce à la plateforme flexible et diversifiée de service de production de conjugués anticorps-médicament (ADC) de ProteoGenix. Forts de plus de 20 ans d’expérience dans le développement d’ADC, nous combinons la forte productivité de la lignée cellulaire XtenCHOᵀᴹ à la grande efficacité de la chimie click pour la conjugaison des anticorps et des méthodes bioanalytiques robustes. Obtenez des ADC de haute qualité avec jusqu’à 90% d’anticorps conjugués avec le ratio médicament/anticorps (DAR) désiré.
Pourquoi choisir ProteoGenix pour votre projet de développement de conjugués anticorps-médicament ?
Stratégies de conjugaison flexibles
Choisissez entre les méthodes de conjugaison chimique (cystéine et lysine) ou click chemistry selon vos besoins spécifiques.
Diversité des médicaments et développement d’ADC à double charge
Choisissez le meilleur médicament pour une efficacité thérapeutique optimale ou optez pour les systèmes à double charge grâce à notre plateforme click chemistry pour un traitement synergique.
Sans frais de propriété intellectuelle
Gardez la pleine propriété des anticorps développés pour vos applications ADC.
Production d’anticorps accélérée
Accélérez le développement de vos ADC et l’ingénierie des anticorps (affinité, click chemistry, etc.) grâce à notre lignée cellulaire hautement productive – XtenCHOᵀᴹ.
Capacités bioanalytiques étendues
Caractérisez les valeurs de DAR, la distribution de la charge en médicament, le % de médicament et d’anticorps libres avec une haute précision pour garantir une réussite lors du développement clinique.
Solide expérience
Bénéficiez de plus de 20 ans d’expertise dans le développement d’ADC et de 5 ADC thérapeutiques en essais cliniques.
Large gamme de services complémentaires
Optimisez le développement de vos ADC grâce à nos solutions flexibles en découverte d’anticorps (phage display, hybridome), ingénierie (affinité, stabilité) et génération de lignée cellulaire stable.
Processus de développement des conjugués anticorps-médicament chez ProteoGenix
I. Phase préliminaire (optionnelle)
- • L’anticorps est fourni par le client
Ou - Découverte d’anticorps (hybridome ou phage display) et production d’anticorps (XtenCHO™)
- Maturation de l’affinité de l’anticorps
- Détermination des paramètres optimaux : anticorps, linker, charge, DAR, localisation et distribution du payload, etc.
Sélection du payload et développement ADC
- Ingénierie de l’anticorps pour la conjugaison click chemistry et production rapide dans les cellules XtenCHO™
- Sélection appropriée du payload (choisi selon son mécanisme d’action, sa puissance et sa pertinence thérapeutique pour la cible).
Conjugaison de l’anticorps
- Méthodes de conjugaison :
- Conjugaison chimique
- Conjugaison enzymatique
Optimisation des ADC et bioanalyse
- L’ADC est optimisé pour atteindre le DAR souhaité
- Tests de contrôle qualité pour déterminer :
– Le DAR désiré
– Qualité globale de l’anticorps
L’ADC est livré
Développement de lignée cellulaire stable à haute productivité (optionnel)
Combien coûte le développement d’un conjugué anticorps-médicament?
Les conjugués anticorps-médicament (ADC) sont une catégorie de médicaments biopharmaceutiques conçus comme des thérapies ciblées précises contre le cancer. Contrairement à la chimiothérapie traditionnelle, les ADC visent à éliminer sélectivement les cellules tumorales, tout en préservant les cellules saines.
Le coût de notre service de production de conjugués anticorps-médicament (ADC) peut varier selon plusieurs facteurs. Nos tarifs commencent à quelques milliers d’euros et augmentent en fonction de la complexité du projet. Le coût final dépend, entre autres, de la source de l’anticorps ou de l’antigène – fournis par vous ou produits par notre équipe d’experts chez ProteoGenix. De plus, la méthode de conjugaison choisie, qu’il s’agisse d’une liaison chimique ou enzymatique, a un impact sur le coût.
Nous nous engageons à offrir des prix justes et transparents pour permettre l’accès à des services ADC de haute qualité. Découvrez le potentiel thérapeutique de vos anticorps grâce à nos solutions de développement ADC économiques. Faites confiance à l’expérience de ProteoGenix (20+ ans), où la qualité rime avec vos contraintes budgétaires.
Combien de temps faut-il pour développer un conjugué anticorps-médicament ?
Chez ProteoGenix, nous savons que le temps est précieux. C’est pourquoi nous nous engageons à réaliser chaque service ADC dans les meilleurs délais et avec priorité. La durée du processus dépend largement de la méthode de conjugaison sélectionnée pour votre projet. En règle générale, le délai varie de quelques semaines à plusieurs mois, selon différents paramètres.
Le délai peut être optimisé si la séquence de l’anticorps est fournie à nos experts, le cas échéant. Dans cette situation, la production ADC peut durer quelques semaines car nous procédons directement au développement avec votre anticorps.
En revanche, si l’anticorps doit être produit ou développé par ProteoGenix, le délai peut s’étendre à plusieurs mois. Notre équipe veille à la production et à la caractérisation efficace de chaque anticorps avant de passer à la phase de conjugaison ADC.
Peu importe le délai, notre priorité est de fournir des solutions ADC fiables et de haute qualité qui répondent à vos objectifs de recherche ou thérapeutiques. Nous restons à vos côtés durant tout le développement et nos chefs de projet PhD vous informent régulièrement de l’avancement du projet.
Comment choisir la bonne stratégie de conjugaison pour le développement de vos ADC ?
Nous proposons deux approches distinctes pour chaque service de production de conjugués anticorps-médicament (ADC) : la conjugaison chimique ou enzymatique. Chaque méthode repose sur des principes uniques qui jouent un rôle clé dans le choix de la stratégie la plus adaptée à votre projet.
La conjugaison chimique implique l’attachement covalent du payload aux anticorps via des linkers chimiques spécialisés. La conjugaison enzymatique utilise des réactions enzymatiques pour relier les charges aux anticorps.
Comprendre la différence entre ces méthodes est essentiel pour prendre une décision éclairée. Voici un tableau comparant les points clés entre conjugaison chimique et enzymatique.
| Variables des ADC | Conjugaison chimique | Conjugaison enzymatique |
|---|---|---|
| Site de conjugaison | Site-spécifique | Site-spécifique |
| Étape de conjugaison | 2 étapes | 1 étape |
| Format d’anticorps | IgG entier | IgG entier, scFv, Fab ou VHH |
| Ratio médicament-anticorps | 1, 2 ou 4 | 1, 2, 4 ou 2+2 |
| Type de linker | Clivable et non clivable | Clivable et non clivable |
| Type de payload | Médicament | Médicament, ADN, ARN ou fluorochrome |
| Efficacité de conjugaison | Efficacité moyenne | Haute efficacité |
| Homogénéité d’un lot à l’autre | Homogénéité moyenne | Haute homogénéité |
| Temps de production | ++ | +++ |
| Tarification | +++ | +++ |
Plusieurs facteurs influencent le choix de la stratégie de conjugaison dans le cadre de notre service de production de conjugués anticorps-médicament (ADC). Le budget du client constitue un critère déterminant. Si la conjugaison enzymatique peut être plus rapide, la méthode chimique offre des avantages spécifiques selon les applications.
Le délai du projet du client est également un paramètre clé. Les méthodes enzymatiques, généralement plus rapides, sont privilégiées pour les projets urgents. Par ailleurs, le choix de stratégie dépend aussi du fait que l’anticorps soit fourni par le client ou développé par ProteoGenix.
Le nombre de linkers et de payloads ainsi que le ratio médicament/anticorps (DAR) influencent aussi la sélection. Différentes stratégies donnent des résultats variés en termes de performance et d’efficacité ; nous recommandons donc généralement d’en tester plusieurs en parallèle.
Chez ProteoGenix, notre équipe vous accompagne dans ce choix via un service de conseil gratuit. Nous travaillons en étroite collaboration pour comprendre vos exigences et garantir que la stratégie retenue s’intègre à vos objectifs de projet.
Comment la qualité de vos ADC est-elle contrôlée ?
Les experts anticorps de ProteoGenix sont engagés à livrer des ADC d’une qualité et d’une performance exceptionnelles grâce à des protocoles de contrôle qualité rigoureux. Notre service de production de conjugués anticorps-médicament (ADC) prévoit une bioanalyse complète afin de garantir le respect des standards tout au long du développement.
- HPLC-HIC, HPLC-SEC et SDS-PAGE : ces techniques sont essentielles pour confirmer le DAR et détecter tout anticorps agrégé ou dégradé. La chromatographie liquide haute performance (HPLC) combinée à la chromatographie d’interaction hydrophobe (HIC) analyse les interactions hydrophobes. La HPLC couplée à la chromatographie d’exclusion stérique (SEC) évalue la distribution de taille. L’électrophorèse SDS-PAGE permet la séparation des protéines selon leur poids moléculaire.
- Analyse d’affinité : pour mesurer l’affinité et la capacité de liaison, nous utilisons différentes méthodes dont ELISA, la résonance plasmonique de surface (SPR, Biacore) pour la détermination du KD, et FACS. Ces techniques permettent d’étudier l’interaction ADC/cible.
- Stabilité : la calorimétrie différentielle à balayage (DSC) permet d’étudier la stabilité des ADC sur la durée et dans des conditions variées.
- Réactivité croisée : nous analysons la réactivité croisée à l’aide d’outils bioinformatiques pour prédire la liaison indésirable à des protéines apparentées, et ainsi garantir sécurité et spécificité en immunothérapie anticancer.
Principaux composants et mécanismes d’action des ADC
Les ADC comportent les éléments suivants :
- Anticorps porteur : anticorps monoclonal, anticorps bispécifique, fragment d’anticorps
- Linker : agent de liaison clivable ou non clivable
- Payload : petits médicaments, toxines, antibiotiques ou enzymes, etc.
Ces molécules combinent la spécificité des immunothérapies à la puissance des agents cytotoxiques. Ces dernières décennies, les ADC ont rencontré un large succès pour le traitement du cancer et notamment des hémopathies. Les progrès continus sur la chimie des linkers et les méthodes de conjugaison ouvrent la voie à la lutte contre de nombreux types de tumeurs.
Étant donné leur structure, les ADC ciblent des récepteurs membranaires abondants, spécifiques des cellules cancéreuses et recyclés efficacement après internalisation. Le mécanisme d’action majeur repose sur plusieurs étapes :
- Liaison de l’anticorps porteur au récepteur membranaire cible
- Internalisation du complexe ADC par endocytose médiée par récepteur (clathrine-dépendante)
- Maturation de l’endosome puis fusion avec le lysosome
- Dégradation lysosomale de l’ADC et libération du payload cytotoxique
Un mécanisme alternatif repose sur la libération du payload dans le microenvironnement tumoral. Les linkers clivables permettent de déclencher la libération de la charge par signaux chimiques, conditions ou enzymes. Une fois relâchée dans la matrice extracellulaire, la molécule peut diffuser rapidement à travers les tumeurs solides et ainsi contourner la barrière antigénique : cela permet de cibler les cellules cancéreuses qui présentent des mutations importantes sur le récepteur cible (effet bystander).
L’affinement continu de la chimie des linkers et des méthodes de conjugaison ouvre la voie aux ADC comme outils efficaces contre davantage de cancers. Les recherches en cours et les essais cliniques font espérer des traitements plus précis, moins toxiques et potentiellement salvateurs.
Principes clés du développement des ADC
Stratégies courantes de conjugaison d’anticorps pour les ADC
Diverses stratégies ont été développées pour attacher les paires linker-payload à l’anticorps. L’efficacité influence directement la charge, la répartition du payload et donc l’homogénéité de l’ADC obtenu.
- Conjugaison chimique : la méthode la plus couramment utilisée, exploitant les résidus fonctionnels exposés à la surface de l’anticorps. Les plus communs sont la cystéine (groupes thiol sur le payload) et la lysine (groupes amines). La cystéine offre un meilleur contrôle du DAR et de la distribution du payload grâce à la faible occurrence de ces résidus. Principal avantage : ne nécessite pas d’ingénierie d’anticorps avant la conjugaison.
- Conjugaison enzymatique : les enzymes modifient l’anticorps de façon site- ou séquence-spécifique. La majorité des stratégies utilisent sortase A, qui clive la liaison thréonine-glycine et attache un oligoglycine. La transglutaminase microbienne permet également d’attacher des charges aux glycanes du fragment Fc.
- Conjugaison site-spécifique : ces techniques, basées sur l’ingénierie de résidus spécifiques, améliorent l’homogénéité, le contrôle du DAR et la distribution du médicament.
- Conjugaison click chemistry : la click chemistry utilise des réactifs peu coûteux et des conditions douces pour une réaction efficace et hautement sélective. Les composants sont conçus pour s’auto-assembler rapidement, assurant un contrôle précis du DAR et de la distribution, gage d’une grande homogénéité.
Chimie de linker utilisées pour les ADC
Les services de production de conjugués anticorps-médicament (ADC) utilisent des linkers chimiques pour lier les cytotoxiques aux anticorps monoclonaux. Les propriétés des linkers déterminent leur stabilité, sécurité et mécanisme d’action. On distingue deux grandes familles : linkers clivables ou non clivables. Voir tableau ci-dessous.
| Chimie du linker | Sous-classe | Groupes | Exemples | ADC approuvés FDA/EMA |
|---|---|---|---|---|
| Clivable | Linkers acido clivables | Hydrazone- disulfures | 4-(4′-acétylphénoxy) acide butanoïque (AcBut linker) | Gemtuzumab ozogamicin; Inotuzumab ozogamicin |
| Clivable | Linkers acido clivables | PEGylés | PEG8- et triazole- PABC-peptide-mc (CL2A linker) | Sacituzumab govitecan |
| Clivable | Linkers enzyme- clivables | Linkers peptidiques | Valine-citrulline (Val-Cit linker), Valine-alanine (Val-Ala linker) | Brentuximab vedotin; Polatuzumab vedotin; Loncastuximab tesirine |
| Linkers non clivables | _ | Linkers thioéther | Succinimidyl-4-(N- maleimidométhyl) cyclohexane-1-carboxylate (SMCC linker) Maleimidocaproyle (MC linker) | Belantamab mafodotin; Ado-trastuzumab emtansine |
Le choix du linker idéal pour un ADC dépend notamment de l’abondance de l’antigène ciblé, de la toxicité du payload et de la nature de la tumeur (solide ou hématologique). On privilégie par exemple des linkers clivables face à des cibles en faible abondance ou pour des tumeurs solides puisqu’ils permettent de relâcher leur charge directement dans le microenvironnement tumoral.
Enzymes de liaison pour ADC
Notre service de production de conjugués anticorps-médicament (ADC) utilise des enzymes pour relier les charges cytotoxiques aux anticorps monoclonaux.
Les meilleures enzymes permettent un couplage ciblé entre l’anticorps et la charge, garantissant une administration précise vers les cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains. Cette approche améliore l’efficacité thérapeutique et réduit les effets secondaires. Exemples d’enzymes utilisées :
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Principales charges cytotoxiques des ADC
Les payloads adaptés sont très puissants (activité nanomolaire/picomolaire), solubles, peu immunogènes et porteurs de sites réactifs pour la conjugaison. Ils appartiennent principalement aux familles suivantes : inhibiteurs de tubuline (maytansinoïdes, auristatines) et agents modifiant l’ADN (notamment les calichéamicines). D’autres familles émergent comme les camptothécines et les PBD. Voir tableau :
| Classe de payload | Mécanisme d’action | Exemples | ADC approuvés FDA/EMA |
|---|---|---|---|
| Auristatines | Inhibition polymérisation de tubuline | Monométhyl auristatine E (MMAE) et F (MMAF) | Brentuximab vedotin; Polatuzumab vedotin; Enfortumab vedotin; Belantamab mafodotin; Tisotumab vedotin |
| Calichéamicines | Clivage de l’ADN | Calichéamicine et dérivés | Gemtuzumab ozogamicin; Inotuzumab ozogamicin |
| Camptothécines | Inhibiteur de topoisomérase | Dérivé d’exatéchan (Dxd) et d’irinotécan (SN-38) | Trastuzumab deruxtecan; Sacituzumab govitecan |
| Maytansines | Dépolymérisation de la tubuline | Maytansinoïdes (DM1 et DM4) | Trastuzumab emtansine |
| PBD dimères | Cross-linker sillon mineur ADN | Dérivés PBD | Loncastuximab tesirine |
| Toxines protéiques | Divers | Exotoxine de Pseudomonas (PE), diphtérie (DT) | Moxétumomab pasudotox |
| Duocarmycines | Agent alkylant ADN – sillon mineur | CC-1065 et duocarmycin SA | Aucun à ce jour |
| Amatoxines | Inhibiteur de l’ARN polymérase II | α-Amanitine | Aucun à ce jour |
| Antibiotiques | Divers | 4-diméthylamino piperidino-hydroxybenzoxazino rifamycine (dmDNA31) | Aucun à ce jour |
| Enzymes | Divers | β-glucuronidase, uréase, ... | Aucun à ce jour |
Bioanalyse complète des ADC
Propriétés clés des ADC
La bioanalyse des ADC pose des défis importants en raison de l’hétérogénéité de ces produits – surtout lorsque des méthodes de conjugaison chimique classiques sont utilisées (cystéine et lysine). L’hétérogénéité influe sur leur stabilité et leur efficacité, d’où la nécessité d’analyses poussées au cours du développement.
Les principales propriétés et méthodes bioanalytiques utilisées sont :
- Drug-to-antibody ratio (DAR) : spectroscopie UV/Vis, digestion enzymatique au cathepsine-B, chromatographie HIC, chromatographie HPLC en phase inverse (RP-HPLC), spectrométrie de masse (MS)
- Distribution du payload : électrophorèse capillaire (CE), HIC, RP-HPLC, MS
- Anticorps non conjugué : CE, ELISA HIC, RP-HPLC, MS
- Dégradation/biotransformation : LC-MS/MS (+ enrichissement/dégradation protéolytique pour plus de résolution)
- Free drug content : LC-MS/MS
- Variants de charge : chromatographie d’échange d’ions (IEX) et focalisation isoélectrique capillaire imagée (iCIEF)
- Stabilité et agrégation : chromatographie d’exclusion de taille (SEC), LC-MS, CE
- Modifications post-traductionnelles : LC-MS/MS
- Pharmacocinétique : en modèle animal, quantification du devenir et de la biotransformation (anticorps total/conjugué, médicament libre/conjugué, LC-MS couplée à la digestion protéique)
Parmi ces propriétés, le DAR et la distribution du payload restent les plus critiques. Les méthodes UV/Vis, HIC, RP-HPLC ou LC-MS sont les plus utilisées en développement précoce.
Comment optimiser l’efficacité thérapeutique des ADC ?
L’hétérogénéité et la complexité des ADC compliquent leur validation clinique. Toutefois, l’optimisation de propriétés clés augmente nettement leurs chances d’obtention d’AMM :
- Affinité de l’anticorps : il doit cibler spécifiquement la cible, mais l’affinité trop élevée peut limiter la pénétration tumorale (effet barrière), d’où la nécessité d’optimiser selon l’application.
- Stabilité du linker : un bon linker assure
- La stabilité en circulation sanguine pour éviter la libération prématurée du payload
- Une libération rapide du payload dans ou autour de la cellule cancéreuse
- DAR : le DAR optimal est souvent proche de 4 pour les thérapies anticancéreuses. Il varie selon la cible et la maladie. Plus le DAR est haut, plus le risque d’agrégation et de clairance rapide l’est aussi – d’où l’utilité de caractériser finement la pharmacocinétique.
- Distribution du payload : c’est la répartition de la charge par anticorps. Plus la plage est grande, plus le produit est hétérogène, ce qui peut impacter toxicité et indice thérapeutique. Une charge homogène est donc recherchée.
- Agrégation : plus le DAR ou l’hydrophobicité augmente, plus l’agrégation croît, ce qui nuit à l’activité thérapeutique. Diminuer le DAR, lier des payloads plus solubles ou PEGyler les ADC réduit ce risque.
- Médicament libre : la réduction du médicament libre limite la toxicité des ADC. Un pourcentage élevé résulte d’un linker peu stable – l’ingénierie des linkers permet de le limiter.
Succès et tendances
fi développement thérapeutique ADC
Cibles majeures des ADC thérapeutiques
Depuis l’autorisation du Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) en 2020, de nombreux ADC sont arrivés en clinique. Les grandes cibles cancer actuelles et futures incluent :
- HER2 – aussi appelé récepteur tyrosine-kinase erbB-2, CD340, proto-oncogène Neu ou ERBB2. Présent dans 30 % des cancers du sein (mauvais pronostic, formes agressives).
- CD22 – glycoprotéine transmembranaire, impliquée dans certains cancers B (lymphome non hodgkinien, leucémie, etc.).
- Tissue factor (TF) – souvent exprimé dans les tumeurs, favorise la croissance, l’angiogenèse, les métastases et la thrombose.
- Récepteur du facteur de croissance hépatocytaire (HGFR/c-Met) – récepteur à activité tyrosine kinase, amplifié dans de nombreux cancers (progression, résistance).
- Récepteur de la folate alpha (FRα) – glycoprotéine GPI sur-exprimée dans de nombreux cancers, impliquée dans leur progression.
L’amélioration de la chimie des linkers et des stratégies de conjugaison favorise la création d’ADC de structures ou mécanismes variés. Les grandes tendances pour la prochaine génération d’ADC comprennent :
- Systèmes double-cible (anticorps bispécifique) ou double-charge (deux payloads différents)
- Probody drug conjugates (activés par des enzymes spécifiques uniquement)
- Basculement vers des méthodes moins sujettes à l’hétérogénéité comme la click chemistry ou la conjugaison site-spécifique
- Développement de linkers à libération rapide pour cibler efficacement les tumeurs solides