BIBLIOTECA DE ANTICUERPOS CANINOS PARA PHAGE DISPLAY

Ya sea que esté desarrollando nuevas inmunoterapias para perros o realizando investigación veterinaria, nuestra nueva biblioteca de anticuerpos caninos fue diseñada para proporcionarle los mejores reactivos en menos de 7 semanas. Dotada de una enorme diversidad (10¹⁰), LibAb-SFDog^TM posee el repertorio nativo de docenas de perros de muchas razas diferentes. Es la primera biblioteca de anticuerpos caninos naïve y de alta diversidad en el mercado.

El uso de anticuerpos caninos en investigación y terapia

En la última década, el uso de inmunoterapias en medicina veterinaria ha ganado terreno sobre los tratamientos convencionales. Sin embargo, uno de los principales desafíos que aún limitan su uso generalizado es la disponibilidad limitada de reactivos específicos caninos, vitales para entender mejor el sistema inmune de los perros. Además, todavía existen lagunas significativas de conocimiento sobre el genotipo y fenotipo de tumores en perros y los biomarcadores de las correspondientes enfermedades. Aunque estas limitaciones dificultan el desarrollo de inmunoterapias para perros, también representan una oportunidad sin precedentes de avance.

La falta de anticuerpos nativos fue la fuerza impulsora principal detrás de la generación de nuestra nueva biblioteca premium de anticuerpos caninos – LiAb-SFDog^TM. Al ser la primera en su tipo en el mercado, ofrece una vía para generar rápidamente anticuerpos para investigación y terapia veterinaria. Pero, ¿qué se sabe sobre el uso de anticuerpos monoclonales para tratar animales?

La prueba de que el cáncer canino respondía a inmunoterapia se realizó en los años 60 con el primer trasplante de médula ósea exitoso entre hermanos de camada. Desde entonces, se ha demostrado que la inmunoterapia en perros es eficaz para abordar condiciones como sarcomas, linfomas, cáncer de mama, artritis, dermatitis e infecciones por parvovirus, entre otras.

Inmunoterapia en perros: ¿se usan anticuerpos monoclonales en el tratamiento animal?

Los anticuerpos son un pilar en la medicina humana. En comparación, el desarrollo de nuevas inmunoterapias caninas ha sido considerablemente más lento. Actualmente, existen pocas terapias disponibles comercialmente en EEUU y Canadá:

• Tactress®, un anticuerpo monoclonal anti-CD52 canino (Tamtuvetmab), aprobado por el USDA en 2014
• Blontress®, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 canino (Blontuvetmab), aprobado por el USDA en 2015
• Cytopoint®, un anticuerpo monoclonal anti-IL31 canino (Lokivetmab), aprobado por el USDA en 2016

En comparación con sus equivalentes humanos, estos anticuerpos han mostrado efectividad limitada. Una posible causa de esta limitación es que estos productos se han desarrollado mediante procesos de caninización.

Como indica el nombre, este proceso es similar a la humanización de anticuerpos. Sin embargo, el conocimiento restringido sobre la inmunología canina ha hecho que la caninización sea más riesgosa, costosa y lenta que su contraparte en humanos. Además, los objetivos terapéuticos pueden diferir entre perros y humanos, lo que dificulta la selección de dianas y el diseño de antígenos óptimos para enfermedades caninas.

A pesar de los retos actuales, en los últimos años se han logrado avances interesantes en el desarrollo de tratamientos con anticuerpos para perros:

• Tratamiento con anticuerpos monoclonales para linfoma canino: se trata del cáncer hematológico más común en perros. Se han obtenido buenos resultados con quimioterapia múltiple, pero las tasas de supervivencia siguen siendo bajas (<20%). Un estudio reportó resultados prometedores al usar un anticuerpo monoclonal quimérico (canino-rata) anti-CD20 canino, que mostró una significativa depleción de células B en experimentos in vivo. Aún son necesarios estudios comparativos con Blontress® para conocer la eficacia a largo plazo de ambos tratamientos.
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales para artritis canina: la artritis es una enfermedad articular degenerativa de desarrollo lento que afecta principalmente cadera, rodilla y codos en los perros. Con el tiempo, produce dolor crónico y pérdida de función. Están en marcha varios estudios para desarrollar anticuerpos monoclonales anti-NGF (factor de crecimiento nervioso) especie-específicos para reducir el dolor y ralentizar la progresión de la enfermedad.
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales para dermatitis atópica canina: la dermatitis es una inflamación alérgica de la piel, ligada a factores ambientales como ácaros y polen. El único tratamiento aprobado actualmente en veterinaria es Cytopoint®, que consiste en un anticuerpo anti-IL31 canino (Lokivetmab) caninizado y quimérico. Los estudios demuestran su eficacia para reducir el picor y la inflamación.
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales para parvovirus canino: el parvovirus canino es una infección entérica devastadora y mortal que está aumentando globalmente. Aunque se puede prevenir con vacunación, no existen tratamientos aprobados para esta condición. El único tratamiento en desarrollo activo es KIND-030, un anticuerpo monoclonal quimérico contra el parvovirus canino (CPV), que ha demostrado mejorar las tasas de supervivencia en perros infectados; no obstante, se requieren más estudios para evaluar su eficacia.

Se espera que la generación de anticuerpos monoclonales dirigidos a enfermedades de alta incidencia alivie la carga sobre el sistema de salud veterinario. Todos los tratamientos disponibles actualmente para perros utilizan anticuerpos de primeras generaciones (quiméricos o caninizados), la mayoría generados por caninización de anticuerpos xenogénicos (ratón, rata, etc.).

Los resultados prometedores obtenidos apuntan a que el uso de anticuerpos caninos nativos impulsaría significativamente el desarrollo de nuevas inmunoterapias eficaces y rentables.

Relevancia del perro como modelo animal de cáncer

En paralelo al desarrollo de inmunoterapias para perros, muchos investigadores estudian la importancia y viabilidad de los perros como modelos animales de cáncer.

Los modelos dominantes de enfermedades humanas en la fase preclínica son los modelos murinos. A pesar de la gran cantidad de datos generados con ellos, presentan limitaciones importantes. Por ejemplo, por su pequeño tamaño es difícil evaluar el efecto de la dosis y el régimen de administración. Además, los fenotipos de enfermedad en ratones a menudo difieren mucho de los humanos, dificultando la extrapolación clínica.

Por el contrario, el uso de perros como modelos de enfermedad ha sido de gran valor para ampliar el conocimiento sobre patogénesis y eficacia terapéutica. Los perros y los humanos comparten más del 58% de las enfermedades causadas por mutaciones en los mismos genes. Además, existen múltiples argumentos a favor de su uso en estudios preclínicos, como:

• El sistema inmunológico canino es más similar al humano que el de los ratones. Al igual que los humanos, los perros adultos presentan un sistema inmunitario experimentado tras repetidas exposiciones a antígenos e inmunizaciones.
• Los perros también comparten el mismo entorno que sus dueños humanos. Por esta razón, están expuestos a los mismos alérgenos, antígenos alimentarios y productos químicos. Por tanto, la respuesta inmune de los perros es más análoga a la humana.
• Los perros desarrollan tumores espontáneos (no inducidos ni implantados como en modelos murinos), lo que implica que, como los humanos, están expuestos durante largos periodos a antígenos asociados a tumores y, por tanto, reaccionan de forma diferente a la inmunoterapia.
• Por su mayor tamaño (comparable al de un niño humano), la administración de fármacos por peso o superficie corporal en perros da perfiles de actividad y toxicidad más precisos. En cambio, en ratones se usan dosis más altas, a menudo tóxicas para humanos, haciendo inadecuada la extrapolación dosis-respuesta.
• También por su tamaño, el acceso a muestras sanguíneas y tisulares es más sencillo en perros que en roedores. Lo cual permite un mejor seguimiento de la respuesta al tratamiento y los regímenes de dosificación.

La investigación demuestra que los modelos murinos seguirán siendo esenciales para la prueba de concepto temprana, especialmente en cáncer. Sin embargo, estos modelos han demostrado ser insuficientes para predecir la eficacia de nuevas inmunoterapias en humanos (en términos de dosis y régimen).

Los perros son animales de gran tamaño, que comparten con los humanos respuesta inmune, biomarcadores de enfermedades y exposición a antígenos similares. Un área de especial interés donde su uso como modelo de cáncer podría aportar gran valor es el estudio de las inmunoterapias dirigidas a moléculas checkpoint. Evaluar los checkpoint inhibitors en perros, ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapia, permitiría entender mejor la eficacia de estos tratamientos, en especial contra tumores sólidos donde aún queda mucho por investigar.