Développement d'anticorps canins par phage display

Que vous développiez de nouvelles immunothérapies pour les chiens ou réalisiez des recherches vétérinaires, notre nouvelle bibliothèque d’anticorps de chien est conçue pour vous fournir les meilleurs réactifs en moins de 7 semaines. Dotée d’une immense diversité (10¹⁰), LibAb-SFDog^TM contient le répertoire natif de dizaines de chiens issus de nombreuses races différentes. Il s’agit de la première bibliothèque naïve canine hautement diversifiée disponible sur le marché.

Utilisation des anticorps de chien en recherche et thérapie

Au cours de la dernière décennie, l’utilisation des immunothérapies en médecine vétérinaire a supplanté les traitements conventionnels. Mais l’un des principaux défis freinant leur adoption est la disponibilité limitée de réactifs spécifiques canins, essentiels pour mieux comprendre le système immunitaire des chiens. De plus, d’importantes lacunes subsistent dans la connaissance du génotype et du phénotype des tumeurs chez le chien, ainsi que des biomarqueurs associés. Bien que ces limites entravent les efforts de développement des immunothérapies pour chiens, elles offrent aussi des opportunités inédites de progrès.

Le manque d’anticorps natifs a motivé la création de notre nouvelle bibliothèque premium d’anticorps canins – LiAb-SFDog^TM. Première du genre sur le marché, elle permet de générer rapidement des anticorps pour la recherche et la thérapie vétérinaires. Mais que sait-on de l’utilisation d’anticorps monoclonaux pour le traitement des animaux ?

La preuve que le cancer canin était réceptif à l’immunothérapie date des années 1960 lors de la première greffe de moelle osseuse réussie entre chiots d’une même portée. Depuis, l’immunothérapie a prouvé son efficacité sur le sarcome, le lymphome, le cancer mammaire, l’arthrite, la dermatite et les infections à parvovirus, entre autres.

Immunothérapie canine : les anticorps monoclonaux sont-ils utilisés chez l’animal ?

Les anticorps sont un pilier de la médecine humaine. En revanche, le développement de nouveaux immunothérapeutiques pour chiens a longtemps été en retard. À ce jour, seules quelques thérapies sont commercialisées aux États-Unis et au Canada :

• Tactress®, anticorps monoclonal anti-canin CD52 (Tamtuvetmab), approuvé par l’USDA en 2014
• Blontress®, anticorps monoclonal anti-canin CD20 (Blontuvetmab), USDA 2015
• Cytopoint®, anticorps monoclonal anti-canin IL31 (Lokivetmab), USDA 2016

Comparés à leurs homologues humains, ces anticorps présentent une efficacité limitée. Cette limite pourrait parfois provenir du fait que ces traitements ont été obtenus via un processus de caninisation.

Comme son nom l’indique, ce processus est similaire à l’humanisation des anticorps. Mais la connaissance limitée de l’immunologie canine rend la caninisation plus risquée, coûteuse et chronophage que l’humanisation. Par ailleurs, les cibles thérapeutiques diffèrent souvent entre humains et chiens, rendant la sélection de cible et la conception d’antigènes sous-optimales pour le traitement des maladies canines.

Malgré ces défis, des avancées majeures ont été réalisées ces dernières années pour développer des anticorps thérapeutiques efficaces chez le chien :

• Traitement du lymphome canin par anticorps monoclonal : le lymphome est le cancer hématologique le plus fréquent chez le chien. La polychimiothérapie donne de bons résultats mais les taux de survie restent faibles (<20 %). Une étude récente a rapporté des résultats prometteurs grâce à un anticorps chimerique (canin-rat) anti-CD20, montrant une déplétion significative des cellules B in vivo. Des études comparatives avec le Blontress® sont nécessaires pour évaluer les traitements dans le temps.
• Traitement de l’arthrite canine par anticorps monoclonal : l’arthrite est une maladie articulaire dégénérative progressive, touchant principalement la hanche, le grasset et le coude. Avec le temps, l’arthrite mène à des douleurs chroniques et à la perte de fonction articulaire. Des études sont en cours pour développer des anticorps anti-NGF (nerve growth factor) anti-espèce efficaces afin de réduire la douleur et ralentir la progression de la maladie chez le chien.
• Traitement de la dermatite atopique canine : la dermatite est une inflammation allergique de la peau souvent causée par des allergènes environnementaux. Seul Cytopoint® est actuellement disponible en médecine vétérinaire ; il s’agit d’un anticorps anti-IL31 canin (Lokivetmab), chimérique caninisé. Des études montrent son efficacité pour réduire le prurit et l’inflammation.
• Traitement du parvovirus canin par anticorps monoclonal : le parvovirus est une infection entérique dévastatrice, en constante progression à l’échelle mondiale. La vaccination permet la prévention, mais aucun traitement n’est encore homologué. L’unique candidat en développement actif est KIND-030, un anticorps monoclonal chimérique ciblant le parvovirus canin (CPV). Il augmente significativement la survie des chiens infectés, mais d’autres études sont requises.

La génération d’anticorps monoclonaux contre les pathologies à forte incidence devrait alléger la pression exercée sur le système de santé vétérinaire. Toutes les approches disponibles reposent sur des anticorps caninisés ou chimériques, souvent issus de la caninisation d’anticorps xénogéniques (souris, rat…).

Les résultats prometteurs suggèrent que l’utilisation d’anticorps natifs de chien permettrait d’accélérer et de rentabiliser le développement d’immunothérapies innovantes.

Pertinence du chien comme modèle animal du cancer

En parallèle au développement de l’immunothérapie canine, de nombreux chercheurs étudient la pertinence et la faisabilité d’utiliser le chien comme modèle animal du cancer.

Les modèles animaux dominants en oncologie préclinique sont les souris. Malgré la quantité de connaissances générées, ces modèles présentent des limites majeures : leur petite taille rend difficile l’étude précise de la dose et du schéma posologique, et le phénotype de leurs maladies diffère souvent de celui de l’humain, rendant l’extrapolation clinique complexe.

À l’inverse, le chien a permis d’accroître les connaissances en physiopathologie et efficacité des traitements. Chiens et humains partagent plus de 58 % des maladies causées par des mutations sur les mêmes gènes. De nombreux arguments renforcent leur pertinence dans les études précliniques :

• Le système immunitaire canin est plus similaire à l’humain que celui de la souris. Comme l’humain, le chien adulte dispose d’un système immunitaire expérimenté suite aux expositions répétées aux antigènes et immunisations.
• Les chiens partagent aussi le même environnement que leurs propriétaires, et sont exposés aux mêmes allergènes, aliments et substances chimiques. Leur réponse immunitaire s’apparente donc davantage à celle de l’homme.
• Les chiens développent des tumeurs spontanées (non induites comme chez la souris), ce qui signifie qu’ils sont exposés longtemps à des antigènes tumoraux comme les humains, et répondent différemment à l’immunothérapie.
• Par leur grande taille (souvent comparable à celle d’un enfant), les chiens permettent une posologie au poids et à la surface corporelle plus fidèle à l’humain, aboutissant à des profils pharmacologiques plus pertinents. À l’inverse, les souris sont souvent traitées à des doses beaucoup plus élevées et toxiques pour l’homme, rendant les études de corrélation dose-réponse limitées.
• De plus, leur taille facilite l’accès aux échantillons sanguins et tissulaires, permettant un meilleur suivi de la progression de la réponse immunitaire et de l’évolution du traitement.

Les modèles rongeurs resteront essentiels pour les preuves de concept très en amont. Toutefois, ils se révèlent insuffisants pour estimer l’efficacité ultime des nouvelles immunothérapies humaines, notamment en termes de dose et de schéma d’administration.

Le chien, du fait de sa grande taille et de la similarité de son système immunitaire, de ses biomarqueurs et de son environnement avec l’homme, constitue un modèle précieux. Son utilisation sera particulièrement pertinente pour l’étude des immunothérapies ciblant les molécules de checkpoint. L’application des inhibiteurs de checkpoint, seuls ou combinés (ex : avec une chimiothérapie), permettrait de mieux comprendre l’efficacité de ces traitements sur les tumeurs solides, domaine où des recherches demeurent nécessaires.